消化性溃疡治疗药物新剂型及其临床研究进展

冯俊礼,师军峰,李东芳,乔京贵,赵平,穆金姬

【提要】 消化性溃疡作为一种消化性系统类的多发病和常见病，通常发生于胃或十二指肠近端，导致出现腹胀、腹痛、烧心、恶心、溃疡出血和急性穿孔等一系列临床症状，严重影响患者的生活质量和身体健康。近年来随着人们对消化性溃疡的深入探索和研究，药物治疗的组合方案也表现出令人满意的市场前景，科研工作者开发设计出许多药物新剂型，呈现出预期理想的效果。本文旨在对消化性溃疡治疗药物的新剂型进行综述，以期为今后全面深入的研究提供一定的参考依据。

消化性溃疡作为全球性的常见消化系统疾病，具有高患病率和复发率的特点[1-2]，严重干扰人们的生活质量，其被认为在普通人群中的终生患病率已高达10%[3]。消化性溃疡主要包括胃溃疡和十二指肠溃疡，表现为上腹痛、反酸、恶心、腹胀等临床症状，若不引起重视，未及时参与治疗，很可能会出现出血、穿孔等严重的并发症[4-5]，给患者身体带来极度疼痛的同时也增加了自身的经济负担。尽管消化性溃疡是一种良性的、非致命性的消化系统慢性疾病，但在美国，每年大约有3000～4500人因消化性溃疡导致死亡[1]。在我国因消化性溃疡住院患者中，约61%的患者出现并发症，其中出血和穿孔并发症分别为46.45%和14.66%，平均住院死亡率也达到了0.35%[6]。目前我国临床上更倾向于药物治疗，治疗药物根据其作用机制大致分为抗酸剂、H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、胃黏膜保护剂、抗幽门螺杆菌药物等。消化性溃疡药物剂型较多，同时近年来随着其新剂型与新技术的发展和完善，更多的新剂型药物被研发应用，并取得了令人满意的研究结果。本文拟对消化性溃疡的治疗药物新剂型与临床研究作一综述，以期为临床应用提供一定的参考依据。

1 消化性溃疡治疗药物的新剂型

1.1 定位释药制剂

口服定位释药系统通常是指药物口服后能有目的性的到达胃肠道某一特定部位进行释放的给药系统，具有提高疗效、降低全身毒副反应、改善药物在胃肠道的吸收效果等优势。胃内滞留片作为定位释药剂型中的代表剂型之一，能够提高药物在胃内的驻留时间从而更充分的发挥药效，近年来在胃肠道疾病的研究应用中被广泛关注，已被纳入消化性溃疡的药物治疗当中。胃内漂浮给药系统中，单元剂型在胃排空过程中缺乏稳定的性能，胃内药物全排空或者全滞留[7]，最终导致生物利用度的大幅度变化，并由于药物在特定部位的大量释放而产生胃部刺激；多单元剂型，例如微片，可做成硬胶囊，特定部位崩解后释放多个单元剂型，与单元剂型相比，能够使药物在作用部位均匀分布从[8]而减少了对胃部的局部刺激和受试者之间的个体差异性[9]。Zhu等[10]研究发现以羟丙基甲基纤维素作为载体材料，卡波姆为生物黏附材料以及将NaHCO3作为产气剂，法莫替丁为该研究中的多单元剂型的实验模型药物和辅料混合均匀，均通过80目筛，采用直接压片法，得到含有法莫替丁悬浮生物胶粘剂的微片，最终试验结果发现法莫替丁在大鼠胃内的滞留时间明显延长，稳定性良好，并且其相对生物利用度也明显提高。

胃内滞留给药系统作为一种很有前途的技术，为消化性溃疡的治疗提供了理想的治疗手段。近年来，新型胃滞留给药系统技术显示出巨大的潜力，人们对新型胃滞留系统的开发表现出极大地兴趣。开发新型给药系统旨在通过增加靶向部位的药物浓度，减少非靶向部位的药物暴露，最大限度的减少药物的相关副作用，维持体内所需的药物浓度，最终达到最大化的药物治疗效果。Gupta等[11]的一项研究通过乳剂扩散挥发法制备泮托拉唑钠微球，并对其进行体内和体外的评估。结果表明，制备的泮托拉唑钠微球具有良好的溃疡愈合疗效，延长了药物的胃内滞留时间，提高了药物的治疗水平。Hady等[12]的研究将水溶性差的壳聚糖包裹住具有生物相容性且可生物降解的聚合物(聚乙丙交酯)，二者制成纳米颗粒，并对该纳米颗粒进行胃滞留和抗溃疡活性的评价。研究结果显示，与对照组、壳聚糖组和未包被纳米颗粒相比，被包被的纳米颗粒表现出满意的胃滞留结果并且显著降低了胃组织部位的黏膜损伤，保护了正常胃黏膜的超微结构，升级优化后的壳聚糖包裹聚乙丙交酯纳米颗粒表现出巨大的市场潜力和发展前景。

1.2 口服速效固体制剂

口服速释剂型通常是指口服后能迅速崩解或溶解，药物被快速吸收并在短时间内直达患者的病灶部位，血药浓度得到快速的上升，发挥药效的固体制剂[13-14]。速释制剂具有崩解和溶出速度快、起效快、生物利用度高、胃肠道刺激和毒副作用小等优点[15-16]，用药灵活从而起到控制患者夜间胃酸水平的目的，被用于胃食管反流、糜烂性食管炎、十二指肠溃疡和胃溃疡的治疗，降低危重患者上消化道出血的风险，在临床上被广泛推广使用。目前常见的剂型主要有崩解片、口崩片、速释丸等。

Basha等[17]的研究评价了以采用新型共聚物Soluplus?为载体基质制备出的法莫替丁快速崩解片的溶解性和溶出度以及其治疗溃疡的疗效，将主药与共聚物以不同比例混合后采用冷冻干燥法得到快速崩解片，其中以1 ∶10比例制备得到的固体分散体饱和溶解度最高，显著改善药物的溶解度，药物完全转化为无定形状态，具有多孔结构和长期的稳定性，崩解时间短，30 min内药物几乎完全溶出。此外，还发现法莫替丁快速崩解片具有显著的抗溃疡作用，抗氧和抗炎的作用，同时保护了胃黏膜组织。鄢明果[18]等人的一项研究中，纳入178例幽门螺杆菌阳性患者，随机分为兰索拉唑肠溶片+阿莫西林胶囊+呋喃唑酮片+枸橼酸铋钾胶囊组(对照组，n=89)、兰索拉唑口崩片+阿莫西林胶囊+呋喃唑酮片+枸橼酸铋钾胶囊组(观察组，n=89)，两组均采用标准四联治疗方案，用于评价兰索拉唑口崩片的治疗效果。研究结果显示，依照PP分析，对照组和观察组的HP根除率分别为79.75%、94.87%，二者具有统计学意义，复发率以及不良反应发生率两组间相比无显著差异。兰索拉唑口崩片与传统兰索拉唑肠溶片相比，具有更满意的根治率、发挥疗效迅速、不良反应少，安全性高的优势。王立等[19]的研究以羟丙甲纤维素作为黏合剂，微晶纤维素作为空白丸芯，NaHCO3作为抗酸剂，采用离心造粒法制备得到奥美拉唑速释微丸，与其它质子泵抑制剂相比，含有的NaHCO3可迅速改变胃内pH环境，中和胃酸，保护非肠溶包衣的奥美拉唑不被胃酸降解，促进其快速吸收发挥疗效，持续的抑制夜间胃酸分泌。

1.3 缓/控释制剂

缓控释制剂系指口服后药物能够按需求有目的性地延缓或恒速释放，以达到安全有效的治疗效果[20]。缓释制剂能够保证药物长时间内缓慢稳定的持续放药，延长药物的作用时间，避免血药浓度的大幅度波动，规避了“峰-谷”现象的出现以及带来的毒副作用，减少了患者给药频次，提高了患者用药依从性。控释制剂可以确保药物在预定的时间内以设定的速度释放，确保血药浓度能够维持在有效范围之内，尤其对于治疗窗窄的药物，可保证药物的安全有效性，提高药物生物利用度，减少给药次数，提高患者顺应性。

Anraku等[21]的研究采用共聚物壳聚糖和磺丁基-β-环糊精，将其与法莫替丁混合制成法莫替丁复合制剂片，有效提高了法莫替丁溶解度，同时复合制剂片的生物利用度较单用片剂也有所提高，AUC(0-∞)由4 643 ng·h/mL提高到6 238 ng·h/mL，具有较理想的溶出速率和缓释效果。Kan等[22]将埃索美拉唑镁制成缓释微丸，将得到的微丸填充到硬胶囊壳中，进行了缓释包衣和肠溶包衣，评价其体内体外的生物利用度，发现体外具有满意的药物释放特性，体内结果显示埃索美拉唑镁缓释微丸具有更加平稳的血药浓度，避免了血药浓度曲线的波动，体内平均驻留时间(MRT)延长，由2.73 h延长至7.36 h，Tmax也由1.45 h延长至6.00 h，提高了药物的相对生物利用度，研究提示埃索美拉唑镁缓释微丸在治疗消化性溃疡，尤其是夜间无法有效控制胃酸分泌水平的情况下，表现出令人期待的潜在治疗效果。

Tripathi等[23]的研究利用pH敏感触发给药系统将阿莫西林制备成多孔控释微囊用于评价根除幽门螺杆菌效果，阿莫西林控释微囊实现了在特定时间内给药，胃部药物分布均匀，胃内滞留时间相应延长，靶向治疗幽门螺杆菌的感染，胃黏膜层中药物的浓度和时间在此情况下均得到充足的提升用于更充分的杀灭幽门螺杆菌。与传统剂型相比，具有稳定平缓释药的优势，用药次数减少，更加有效根除幽门螺杆菌。法莫替丁作为组胺H2受体阻滞剂，对胃酸分泌具有明显抑制作用，用于治疗消化性溃疡，口服后在特定部位吸收但吸收不完全。采用聚氧乙烯WSR303为骨架材料设计得到一种新型的法莫替丁控释片可以有效延长药物胃内滞留时间，体外评价结果显示该制剂配方实现了目标药物在24 h内的恒速释放[24]，提高药物生物利用度，为得到更优的临床治疗结果提供了机会。

1.4 脂质体技术

近年来，随着脂质体技术研究的进步以及表现出来的巨大潜力，逐步成为治疗胃肠道疾病靶向药物递送系统的焦点[25]。脂质体是具有双层膜结构的微小磷脂囊泡，具有靶向性、定向性、缓慢释放、无毒、非溶血性和非免疫原性的特点[25-26]。Singh等[27]制备了包裹两种药物的双脂质体：内部脂质体首先通过薄膜水化装载一种药物(阿莫西林)，然后用含有第二种药物(雷尼替丁柠檬酸铋)的脂质薄膜包裹。该制剂在体外试验中显示出长时间的、持续的药物释放、可与幽门螺杆菌有效结合、对细菌生长抑制作用增强、减少细菌的分泌和促进溃疡愈合。Jain等[28]设计了一种含有阿莫西林和甲硝唑的胃滞留聚电解质聚合物包被的多层脂质体。该系统以脂质体为核心，利用聚阴离子(丙烯酸)和聚阳离子(烯丙胺盐酸盐)交替涂层制备得到。与常规脂质体相比，多层脂质体可在模拟胃液中显示出延长药物释放的特性，非常有利于对抗胃中幽门螺杆菌。体外和体内评估表明该系统的细菌清除活性和结合倾向良好。

2 临床研究动态

消化性溃疡作为多发性的胃肠道疾病，严重影响患者的生活质量。目前为止，药物治疗仍作为消化性溃疡的主要治疗方式，其治疗机制以根除幽门螺杆菌、降低胃酸的分泌以及增强胃黏膜屏障功能为主。治疗消化性溃疡的药物根据作用机制大致分为抗酸剂、H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、胃黏膜保护剂和抗幽门螺杆菌药。随着新剂型技术的不断深入研究和发展，与传统消化性溃疡药物相比，新剂型的治疗药物取得良好的治疗效果，表现出理想的应用前景。

Yusif等[29]开发了以卡波姆和聚乙烯聚吡咯烷酮作为生物粘合剂和络合物，二者共聚络合后与泡腾崩解剂(NaHCO3)通过直接压片法，得到的盐酸雷尼替丁胃内滞留片，通过该配方得到的胃内滞留片表现出良好的漂浮性(漂浮时间>24 h)，并具有缓释特性。此组合下的法莫替丁滞留片，在6名健康志愿者的体内的平均胃滞留时间为(6.8±0.3)h，延长药物释放时间，能够更加充分的减少胃酸分泌，增加胃壁组织部位的生物利用度。Abdelbary等[30]制备了新型不溶胀盐酸法莫替丁胃滞留脂质片，纳入6名受试者，进行了一项两周期的随机交叉试验，以研究该脂质片的药动学以及生物利用度。药动学结果显示，脂质片的Tmax和AUC0-∞依次为3.33 h和952.08 ng·h/mL，而参比制剂Tmax和AUC0-∞对应为1.28 h和491.01 ng·h/mL，提示此剂型延长了法莫替丁在药物吸收部位的滞留时间，使得法莫替丁在较长时间内持续释放，提高了药物的生物利用度，最终达到满意的治疗效果。

Thyssen等[31]的一项随机、单中心、单剂量、开放的临床研究，纳入35名健康受试者，用于比较肠溶体包衣的雷贝拉唑缓释颗粒与不同的载体混合使用时的生物利用度，以便为吞咽困难的儿童患者提供新的治疗选择。药动学结果显示，该剂型下的雷贝拉唑表现出的生物利用度在试验中所有给予的给药载体之间具有可比性，且耐受性良好，婴幼儿服用的软性食物和配方奶粉可适当作为雷贝拉唑颗粒的给药载体，克服了患儿服药困难的问题，提高患儿用药的依从性，为婴幼儿胃肠道疾病药物治疗提供了新的思路。在康东等[32]的研究中，60例诊断明确的糜烂性食管炎患者，随机分为右兰索拉唑缓释胶囊观察组和埃索美拉唑肠溶片对照组，研究结果显示，观察组和对照组总有效率分别为96.6%、83.3%，两组相比具有统计学差异，右兰索拉唑缓释胶囊治疗时，可持久抑制胃酸分泌，达到持续的症状缓解效果，为患者提供了治疗的新选择。

幽门螺杆菌作为最常见的易感染的细菌之一，在世界范围内大约有50%人口被其感染，也是引起消化性溃疡、胃炎以及胃癌的主要危险因素[33-34]。Jain等[35]开发了承载两种药物的双脂质体，分别采用玻璃微球法和反向蒸发法制备了载有雷尼替丁枸橼酸铋的内脂质体和包覆阿莫西林的外脂质体。该药物处方组合体外实验结果显示，与传统普通药物组合相比，该配方缓慢释放对幽门螺杆菌表现出更高的抑制率，减少胃酸分泌，具有更优的溃疡保护活性，有目的性到达溃疡部位，阻断幽门螺杆菌的黏附，达到彻底根除消化性溃疡的目的。Choudhary等[36]的研究采用胃部特异性聚合物低密度微球作为药物载体，开发了新型胃内漂浮微球系统，用于增强雷贝拉唑与阿莫西林治疗消化性溃疡治疗效果。与普通药物相比，所研制的微球药物在胃部滞留时间延长、提高了雷贝拉唑和阿莫西林在胃部的药物浓度，确保药物以有效浓度和充分的药物活性递送到感染部位，强效抑制胃酸的分泌以及增加了对幽门螺杆菌的抗菌作用，使幽门螺杆菌这种难以根治的细菌得到有效控制，二者持续缓慢释放进而加快了溃疡愈合速度以及黏膜再生的能力。基于微球为药物载体的雷贝拉唑和阿莫西林组合与单独的普通制剂相比，具有显著的治疗优势，也为消化性溃疡的治疗提供了一种具有前景的治疗方案选择。

3 结语与展望

消化性溃疡作为一种高发病率的常见胃肠道疾病，药物新剂型的开发与研究已逐渐成为人们关注重点。开发设计新型药物传递系统的目的是将药物直接传递到作用部位，增加靶向部位药物用量，减少非靶向部位药物暴露，从而达到并维持体内所需的药物浓度，提高药物的治疗效果，最大限度地减少药物的毒性作用。在过去几十年里，随着人们对药物新剂型新兴领域研究的深入，制剂新技术、药物辅料以及药物载体装置均得到了大幅度的提升和完善，但消化性溃疡治疗药物在制备过程中仍面临着配方工艺、辅料选择、合适的给药载体选择与设计等问题，缺乏标准化、统一化、规范化的制剂工艺标准。当下仍需要科研工作者不断探索和完善处方剂型工艺，提高新剂型药物的安全有效性。消化性溃疡药物的生物利用度差异也是亟需关注的问题。未来仍需寻求和选择更优的药物辅料和载体系统，改变药物在体内的分布、降低药物毒性、提高疗效，增加药物在体内的生物利用度，降低患者用药个体化差异，为患者提供更有效方便的药物治疗方案，提高患者的生活质量，彻底根除和治愈消化性溃疡疾病。