非糜烂性反流病伴焦虑抑郁的中西医治疗进展

杨嘉,王磊,程艳梅,

【提要】 非糜烂性反流病是一种消化道慢性疾病，因其症状痛苦、病程漫长、难以治愈、易于复发，其患者往往容易共病焦虑抑郁等精神心理障碍。此前，研究和治疗的重点单纯聚焦于反流、烧心等躯体症状，而忽略了关注患者的心理状态。随着身心医学的发展，精神心理因素在非糜烂性反流病的发生发展过程中扮演的角色愈发受到重视，焦虑、抑郁作为消化系统疾病的常见共患病，严重影响着患者的生活质量和疾病的临床诊疗及预后转归。本文就非糜烂性反流病共病焦虑抑郁的可能病因、发病机制、中西医疗法及治疗进展等方面进行综述，以期提供多样化的临床诊疗思路。

非糜烂性反流病(non-erosive reflux disease,NERD)属于胃食管反流病(gastric-esophageal reflux disease,GERD)的范畴，是一种消化道的慢性疾病，因其主要表现为以反酸、烧心、胸骨后疼痛为主的反流相关症状或伴见牙侵蚀、声嘶、哮喘等食管外症状，而内镜下未见食管黏膜损伤及Barrett食管，故又被称为症状性胃食管反流病。NERD患者由于被长时间存在的反流症状严重影响生活质量，常伴有焦虑、抑郁、幸福感低下等精神心理异常[1]。精神心理因素参与NERD的发病过程，日常生活中迁延不愈的泛酸、烧心会诱生患者的焦虑与抑郁，而焦虑抑郁状态也可能引发或者加重反流症状，二者相互影响，互为因果[2]。目前对于NERD的治疗，临床上多采用质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)或钾离子竞争性酸阻断剂(potassium-competitive acid blocker,P-CAB)为首选药物，其中使用PPI进行试验性治疗常被用作具有典型反流症状患者的初步诊断方法，而NERD患者的PPI试验性治疗症状缓解率约为49%，在胃食管反流病各亚型中位居最低[3]。PPI的长期应用或对胃肠道功能及整体健康状况产生一定负面影响[4]。抑酸治疗难治性产生的原因主要包括气体反流或胆汁反流、食管高敏感、胃排空延迟和心理障碍[5]。对于受到了精神心理因素影响而导致PPI疗效不佳甚或无效的NERD病人，同时进行心理干预和辅用抗焦虑抑郁药物能够显著改善反流的临床症状，极大提高病人的生活质量[6]。一项来自西方国家的大样本调查统计显示，GERD患病率可达44.1%[7]。此前在GERD群体中开展的流行病学调查表明，NERD患病率高达50%～70%[8]。此外，NERD患者的焦虑患病率达51%，抑郁患病率达45%[9]，近年来，NERD作为一种身心疾病愈发受到广泛关注。中医学讲求辨证论治与整体观念，在治疗NERD合并焦虑抑郁方面具有疗效显著、疗法多样、不良反应低与不易复发等优点。中西医结合能够开阔治疗思路，优势互补，针对不同情况进行个体化诊疗，以切实维护和促进患者的身心健康。

1 现代医学对NERD伴焦虑抑郁的研究现状

时至今日，国内外学者对于NERD伴焦虑抑郁的病因及发病机制尚无统一的认识。目前的主流观点侧重于从生物-心理-社会医学模式进行解释，推测机体的生理改变可能是由社会心理因素与心理应激导致[10]，主要涉及食管高敏感、食管高度警觉和肠-脑轴及胃肠激素的改变等方面。食管黏膜的完整性与食管敏感性及反流感知息息相关，食管黏膜结构完整能够使黏膜下层的神经末梢避免暴露在有害的反流内容物中，当持续的酸反流引起食管黏膜损伤时，可能导致食道高敏感[11]。食道高敏感包括异常性疼痛与痛觉过敏，前者指能够捕捉到通常无法感知的刺激，后者指所感知到的不适或疼痛较以往更加强烈，二者均会导致患者对于反流症状的感知更加敏锐[12]。反流感知与情绪有关，患者的反流感知会随焦虑抑郁水平升高而得到强化[13]。有观点认为，这或许是由于食管酸浸润导致食管上皮细胞出现内间隙扩张等形态变化，使得胃酸渗入黏膜层后，通过刺激迷走神经传入纤维从而影响外周感知，导致食管至中枢的感觉通路异化[14]，同时对反流症状的过度关注会触发交感神经系统反应，通过加重食管高敏感来加强症状体验，使患者出现食管过度警觉[15]。另有观点认为，心理因素通过肠-脑轴形成反射，直接调控胃肠道运动，同时改变胃肠道激素分泌[16]。无论是通过外周迷走神经进行反馈，还是通过中枢直接调控肠-脑轴，其观点背后的生理机制均需要通过进一步的实验性研究来进行验证。

2 中医对NERD伴焦虑抑郁的认识

NERD属于中医学中“吞酸”、“噫酸”、“醋咽”、“嘈杂”、“噎膈”、“梅核气”等范畴，焦虑抑郁属于中医学中“郁证”、“脏躁”、“百合病”等情志病范畴，而对于NERD合并焦虑抑郁，诸多古籍中并无专篇论述，可认为属于“吞酸”与“郁证”共病。单从症状上来说，NERD的部分临床症状与焦虑抑郁表现可同时出现于“梅核气”的发病过程中，但“梅核气”一病侧重于咽喉部分如有异物梗阻，咽之不下，咯之不出的食管外临床表现，故无法作为概括性病名。中医学对NERD的认识自《黄帝内经》时期就早有记载，《素问·至真要大论》有言：“诸呕吐酸，暴注下迫，皆属于热”，“少阳之胜，热客于胃……欲呕、呕酸、善饥。”热壅脾胃，或肝胆火旺，郁而犯胃，脾气不升，胃气不降，都可以导致酸水泛溢或食物从胃脘反出。《医林绳墨》记载：“吞酸者，胃口酸水攻激于上，以致咽溢之间，不及吐出而咽下，酸味刺心，有若吞酸之状也。”中焦不利，升降失常，宿食郁而成酸，上攻食道。《三因极一病证方论》云：“夫中脘有饮则嘈，有宿食则酸，食后噫醋吞酸，皆宿食证，俗谓之咽酸是也。”食伤脾胃，纳运失司，胃气上逆，致喉间如有醋浸。中医学认为郁证主要由各类情志疾病引起，主要病机为气机郁滞，治疗以调畅气机为主。《医碥》曾言，“百病皆生于郁……一有拂郁……或郁于气，或郁于血，病斯作矣”，郁则气机不畅，气血难行，人身上下皆赖气血津液以荣养，是故郁则催生百病。

NERD的发生、发展、转归与预后均与情志因素有着密不可分的关系。对于NERD合并焦虑抑郁的中医病因病机，现代医家多从肝胃或心脾论治。朱生樑等[17]提出，当NERD患者出现焦虑抑郁时，可以用肝失疏泄的一元论来解释，肝失疏泄，气郁化火，横犯脾胃，升降失司，导致脾气不升，胃气不降，故见反流诸证，同时，肝气郁滞，失于对情志的调控，故见郁郁寡欢，焦虑不安，当治以疏肝和胃。何若瑜等[18]认为，心主神明，心统领精神、意识等思维活动，当情志抑郁，心神失养，则全身脏腑及气血运行皆受牵连，从而影响脾胃功能，导致胃失和降，气机逆乱，出现泛酸、烧心等临床表现，当治以补益气血，健脾养心。

3 西医治疗

3.1 药物治疗

西医治疗NERD合并焦虑抑郁多通过使用PPI、P-CAB、促胃肠动力剂、一过性食管下括约肌松弛靶点类药物与精神类药物进行联用。对伴有焦虑抑郁的NERD病人予以莫沙必利联合氟哌噻吨美利曲辛片进行治疗8周后，试验组泛酸、反食、胃烧灼感、胸部不适评分，汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)评分均较治疗前降低，且试验组低于常规组(P<0.01)，具有有效改善反流症状及心理状态、见效快、抗焦虑抑郁作用显著等优点[19]。通过使用奥美拉唑与氟哌噻吨美利曲辛或帕罗西汀及进行联合治疗，患者的匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)评分先后于第二周和第四周出现显著下降(P<0.05)，有效改善了患者的睡眠情况，但尽管氟哌噻吨美利曲辛能够更加迅速的改善患者的诸多临床症状，其长期效果弱于帕罗西汀[20]。此外，有研究显示[20(p. 6)]，在联用精神类药物的基础上辅以维生素B1及维生素B6可缓解患者的胸痛、烧心，对神经组织功能及精神状态有一定改善作用，且未发现明显的副反应。NERD作为一种慢性疾病，其治疗周期相对较长。在共病焦虑抑郁的情况下，长期使用氟哌噻吨美利曲辛，可能会导致患者出现不可逆性迟发性运动障碍，而帕罗西汀虽然具有良好的长期效果，其率先表现出来的却是一系列不良反应，主要包括胃肠道和全身不良反应，比如口干、排便困难、食欲减退、视物模糊、体重增加、乏力、心动过速等，部分患者会在治疗初期由于无法耐受而停药[22]。目前，制定合适的用药疗程进行分段治疗或寻找理想的精神类药物进行长程联用仍是一项重要的临床课题。

3.2 心理干预

长时间的药物治疗并不适用于所有共病患者。单纯通过增加药物种类来控制焦虑抑郁，可能会造成患者的依从性减低，即使依从性良好，长期用药也会使人体产生耐受性和依赖性，需要额外考虑一系列副反应。近年来，心理干预作为一种、能够减少患者心理情感应激的频率和强度的非药物疗法，已经被赋予了更加广泛的临床应用范围。认知行为疗法(cognitive behavioral therapy,CBT)治疗NERD共病焦虑抑郁已取得了良好的临床疗效，将42例NERD合并疑病症患者随机分为治疗组21例和对照组21例，对照组采用雷贝拉唑、多潘立酮进行常规药物治疗，治疗组在对照组治疗的基础上使用CBT，在使用CBT治疗8周后，治疗组总有效率达85.7%，反流性疾病问卷(reflux disease questionaire,RDQ)评分、症状自评量表(symptom checklist-90,SCL-90)评分及明尼苏达多项人格测验(minnesota multiphasic personality inventory,MMPI)评分的T分，在抑郁、疑病、偏执、精神病态等方面均显著低于对照组，具有统计学意义(P<0.05)[23]。将60例伴有焦虑抑郁的NERD患者随机分为对照组及观察组，对照组予常规治疗和护理，观察组在对照组基础上予同理心护理干预，治疗8周后结果显示，观察组的焦虑抑郁评分较对照组降低、总体幸福感和生活质量评分明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)[24]。但是心理干预作为辅助治疗手段，其改善有限，在临床中可以考虑对轻症患者实行心理干预，重症患者加以药物治疗。医生要学会明确区分患者是处于焦虑抑郁状态还是达到了焦虑症、抑郁症的水平，对不同程度的心理状态采取不同的治疗策略，通过适当的心理疏导帮助患者实现带病学习、工作以及生活。

4 中医治疗

4.1 药物治疗

就NERD治疗而言，其西药缓解率较低、临床复发率高，而往往又需要患者长久服药，当患者出现心境障碍，需要同期增加长期服用的药物种类时，其依从性会相对减低，有些患者或对抗抑郁药存在抵抗心理，感觉难以接受，故实际运用上存在一定困难。而同样的一付汤剂，中药治疗可通过药味与药量加减同时实现控制反流症状与缓解焦虑抑郁情绪，而无需增加服药的种类，有利于提高患者的依从性，降低就医成本。具有疏肝泻热，降逆和中功效的疏肝和胃方治疗肝胃郁热型NERD8周后，其临床总有效率达97.83%，临床症状积分及焦虑、抑郁状态相关量表评分均明显降低且降低幅度大于雷贝拉唑组(P<0.05)，疏肝和胃方改善非糜烂性胃食管反流病临床症状及患者焦虑、抑郁情绪的效果更优[25]。另有相关试验指出，相比于奥美拉唑组，疏肝和胃方组的抑郁自评量表(ZungSelf-RatingDepressionScale,SDS)积分随时间变化下降更快，在改善 SDS 积分方面其长期优势愈加突出[26]。具有疏肝解郁、和胃消痞功效的半夏泻心汤化裁方临床应用8周，停药2周观察疗效后，其RDQ、SDS与 焦虑自评量表(Zung Self-Rating Anxiety Scale,SAS)评分均低于泮托拉唑组(P<0.05)，生活质量量表(The MOS 36-Item Short-Form Health Survey,SF-36)评分除情感职能外，其他维度评分均高于对照组(P<0.05)，总有效率达到95.35%，同比高出泮托拉唑组27.30%[27]。具有理气和胃、疏肝敛酸的通降颗粒治疗NERD肝胃不和证4周后，对抑郁及烦躁的症状积分和以身体疼痛及情感职能为代表的生活质量评分均优于奥美拉唑组(P<0.05)，且具有良好的安全性[28]。然而，现有临床研究通常选取以抑酸剂为主的单一治疗药物作为对照组，今后研究或可考虑进一步加用抗焦虑抑郁药物之后再与中药组进行对照，进行更为全面的疗效对比，更深入的检验中药方剂的功效。

4.2 针灸治疗

祖国医学除了药物治疗以外，尚有极富特色的针灸治疗。针灸治疗具有双向调整、多途径调节、起效迅速、作用方便等优点。针刺疗法主要选取督脉上的大椎、百会及各阳性反应点，取“督为阳脉之海”之意，以推动全身脏腑气机的有序运行。具有疏导气机，调理脏腑功效的督脉经导气针刺治疗，其观察组取督脉上的大椎和百会作为阳性反应点，治疗4周后，与雷贝拉唑组相对照，除改善了烧心、反流等症状以外，还同步改善了患者的焦虑抑郁状态以及睡眠障碍(P<0.01)，减低了非处方药物的使用频率[29]。有后续研究在针刺治疗的基础上加以整脊疗法，通过分筋弹拨、按压疏理等手法和畅督脉气血，在对患者的脊柱偏斜、局部压痛及条索感予以纠正的同时，显著提高了总愈显率(P<0.05)，部分处于焦虑或抑郁状态的患者反应治疗后情绪畅快，不易陷入颓丧[30]。尽管现有研究已然展现出了针灸治疗较为理想的临床疗效，但相比于中药治疗，通过针灸治疗NERD合并焦虑抑郁的临床研究较少，样本量普遍较小且多为单中心研究，其数据结果不够稳定，欠缺足够的论证强度；从治疗方案而言，针灸刺激量无统一的量化标准，同时缺乏对于后续复发率、不良反应的报道，未来有待构建更为全面和系统的研究及诊疗体系。

5 中西医结合治疗

5.1 药物治疗

埃索美拉唑与氟哌噻吨美利曲辛联合柴胡温胆汤治疗8周后，躯体和精神心理症状诸项评分及心率变异性有关参数升高，均优于常规西药组(P<0.05)[31]。在氟哌噻吨美利曲辛的应用基础上联合中医疏肝和胃方，在进一步减低了HAMD、胃食管反流病自测量表(gastric-esophageal reflux disease questionnaire,GERDQ)评分的同时，C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)及同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)的降低程度均远甚对照组(P<0.05)，这一结果提示其作用机制可能与减轻炎症水平、调节免疫反应密切相关[32]。以兰索拉唑作为治疗底药，实验组联合归脾汤，对照组联合氟哌噻吨美利曲辛，实验组的临床疗效显著优于对照组，并显著改善了与抑郁相关的五羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)及血管活性肠肽(vasoactive Intestinal peptide,VIP)水平(P<0.05)。有研究通过应用泮托拉唑与多潘立酮联合调胃降逆汤，发现能够较快改善患者的肝胃不和及消化系统症状，且治疗结束后的随访期复发率更低，取得了较为稳定的治疗效果[33]。诚然，中西医药物联合治疗具有无可替代的优越性，但根据已有文献报道，中西医药物联用获得治疗效果的判定标准未能统一，疗程也尚无明确规定，其规范性仍有待完善。

5.2 针药联合治疗

针灸与药物联合，既能通过药物实现对机体内环境的调节，又能通过针灸对体表腧穴进行刺激，实现内外同治。在雷贝拉唑联用氟哌噻吨美利曲辛的基础上辅以具理气和胃，清热化痰之功的温胆汤，同时结合督脉阳性反应点针刺疗法[34]，应用8周后，研究组泛酸、烧心、嗳气、胃嘈等中医症状积分显著降低，总有效率达89.1%，不仅焦虑及抑郁得到一定控制，与胃肠动力及中枢感觉息息相关的自主神经功能也呈现出较明显改善。在PPI联合胃肠动力剂及黏膜保护剂的基础上结合通督调神针刺疗法[35]，治疗2周后，治疗组的HAMA、HAMD评分低于对照组(P<0.05)，且治疗后食管下括约肌静息压力大于对照组(P<0.05)，食管异常运动百分比及食管24小时pH监测的各项积分均小于对照组(P<0.05)，说明联用通督调神针刺疗法对改善患者焦虑抑郁情绪及调节食管动力的效果更优。针灸联合西药具有其独特的临床适用范围，相较于单纯西药治疗，其治疗有效率得到提高，相较于针灸联合中药起效更快，且针灸疗法施术便捷，还可适用于一些突发性临床现象的处理，相较于中药与西药联合治疗，又能够有效的规避复杂中药成分与西药之间可能产生的相互作用。但提及针灸治疗，其研究量、治疗量和复发率等问题仍亟待解决。

5.3 音乐化数字胃电起搏治疗

音乐化数字胃电起搏治疗，即在原有胃肠起搏信号的基础上，通过叠加外部给予的胃电起搏刺激信号，结合局部穴位电疗来纠正及增强胃电活动，调节胃肠道运动功能，同时施以不规则的音乐刺激信号，通过音乐疗法来改善患者不良情绪的疗法。对顽固性功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)重叠NERD的患者使用音乐化数字胃电起搏治疗15天后，SCL-90评分表上相应临床症状均得到有效缓解 (P<0.005) ，总有效率94.4%，总显效率达65.7%，强迫、抑郁、焦虑评分明显下降 (P<0.01)，说明音乐电起搏治疗FD合并NERD具有良好的临床疗效[36]。本疗法无创、无痛苦、操作简单，且通过不规则音乐刺激信号避免了耐受性的产生，提供了新颖的治疗思路。

6 结语与展望

焦虑抑郁是NERD常见的并发症之一，尽管与无焦虑或抑郁的NERD患者相比，共病患者具有相似的反流症状评分，但随着焦虑抑郁加重，其他临床症状的严重程度呈现显著升高，共病患者的生活质量更加低下[37]。现阶段，NERD共病精神疾患产生的病理生理机制尚无统一结论，其临床管理及研究也仍面临着不小的挑战。首先，现有研究多为单中心小样本研究，且多以研究机构或三级医院作为基础，参与的受试者有限，其结果对于在普通人群中进行推广尚具有局限性。第二，临床数据一般通过使用多份问卷获得，受试者对于问卷回答的依从性及主观性一定程度上对结果造成了误差。第三，NERD为慢性疾病，具有较高的复发率，然而多数临床研究没有对治疗进行跟踪随访，缺乏对后续治疗效果的进一步评估。第四，对受试者未进行正式的心理精神评估，多通过量表获取横断面数据，对焦虑抑郁状态与焦虑症、抑郁症不加以区分，未针对不同情况对治疗量进行界定。第五,尽管现有疗法多样，但仅以医家的不同临床经验为基础，尚未制定系统的治疗指南，对于药物、针刺等疗法均缺乏相应规范。由此，日后的诊疗与研究过程仍有待进一步探索完善，以期为不同患者带来更加有效、更加具有针对性的治疗选择。