急性声损伤与耳鸣、听觉过敏关系的研究进展

王雅婷 刘钰莹 陈寻 董频,

急性声损伤，又称爆震性聋，是由于骤然发生的短暂强烈爆震的冲击波及噪声，引起淋巴液压力改变，损伤耳蜗，所产生的听力损伤。耳鸣是急性噪声暴露后，除了疼痛外，第二常见的并发症[1]，这可能与受损神经元的异常兴奋抑制活动有关[2]，其次是听觉过敏[3]，主要表现为对响度的耐受性降低。以往的研究显示：耳鸣与听觉过敏常同时发生[4]，但两者发生的声音频率范围并不相同，耳鸣大多针对听力受损频率，而听觉过敏可以出现在几乎所有频率。本文就急性声损伤致耳鸣与听觉过敏的机制进行综述，以期能给急性声损伤后听觉感知障碍患者的预后提供帮助。

1 共同通路

耳鸣是在安静环境中，没有外部声学刺激时仅患者本人可以察觉的听觉感知障碍。听觉过敏是指对声音响度的耐受性降低，患者往往觉得正常响度甚至极小的声响刺耳，难以忍受，需要通过佩戴耳塞来减轻症状，对生活质量造成了严重影响。

耳鸣与听觉过敏常同时发生[4，5]，40%的耳鸣患者伴有听觉过敏的症状，而86%的听觉过敏患者伴发耳鸣[4]，提示两者有着相似的发病机制。

1.1 听力损失与耳鸣、听觉过敏

无保护的急性声损伤后，70%的患者出现了听力损伤[6]，60%的患者同时出现听力下降和耳鸣[7]。过去认为这是因为听力损失后，耳蜗神经活动减少，引起耳蜗神经核，内侧膝状体、下丘脑以及听觉皮层神经活动异常级联递增，特别是下丘脑神经元活动增强，实现了中央增益[8]。但一些新的研究发现，声损伤后未出现耳鸣的动物模型恢复期也可以检测到中央增益[9]。声损伤14d 的耳鸣小鼠功能性磁共振成像监测显示大脑皮层活动减少[10]，有学者提出，急性声损伤后，因大脑皮层高频自发性激活神经元及低阈值神经纤维的严重损失，声音处理系统（海马体），情绪、压力感知区域（杏仁核）与听觉皮质的联系减少，边缘系统直接对脑干听觉信号做出响应，使中央增益受限，大脑皮层活动减少，严重的听觉活动损失才最终导致了耳鸣的发生[11，12]。也有研究显示：有无中央增益决定耳鸣的音调[13]。总之，耳蜗受损后，大脑皮质神经元的兴奋抑制紊乱参与了耳鸣的发生[2]。

急性声损伤后30%的患者出现了听觉过敏[14]，听力检查显示听力下降普遍存在[22]，因而，急性声损伤是听觉过敏的危险因素。声损伤听觉过敏时，大脑皮层五羟色胺的浓度增高，抑制γ-氨基丁酸神经元释放γ-氨基丁酸[16]，大脑皮层的自发性发射指数上升[9]，实现中央增益[17]。利用单脉冲颅内磁刺激来去极化大脑皮层的特定区域，可以缓解听觉过敏[18]。低级别噪声长时间暴露降低听觉皮层的自发性听觉活动，也可以一定程度上缓解耳鸣、听觉过敏[19]。

Ralli 的研究显示伴发听觉过敏的耳鸣患者往往耳鸣更响，听力更差[20]，这可能是输入信号叠加所致。基于这一特征，Schecklmanu 提出了一种有趣的说法，听觉过敏可以作为定义耳鸣的亚分类的指标[5]。有研究显示随着听力阈值的升高，耳鸣与听觉过敏之间的关联度上升[21]，这可能意味着，严重的听力损伤对听觉过敏与耳鸣的诊断有混淆作用。

临床研究显示，1 年后70%爆震性聋患者听力恢复[22]，但仅7%的患者耳鸣完全治愈[23]，这提示耳鸣不会随时间推移消失，而是转入慢性病程。这可能是因为声学创伤诱导中枢重塑启动。一旦中枢重塑启动，不需要持续性的外周听力损失刺激维持。

1.2 炎症与耳鸣、听觉过敏

声学创伤导致大脑多个区域的多种代谢途径发生变化[24]。氧化应激时，活性氧（ROS）表达增多。在Coomber 建立的单侧急性声损伤鼠模型中，可以观察到NO 在耳鸣耳与正常耳中表达水平不相同，而在仅有听力损伤，而无耳鸣的鼠中，则无这一现象[8]。

炎症细胞因子受到氧化应激的影响，异常表达。肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）已被证实在大脑炎症反应中发挥核心作用[25]，研究显示：急性声损伤后，TNF 大量释放[25，26]。通过药物阻断TNF-a 表达或敲除TNF-a 基因可显著减少实验鼠的耳鸣行为[26，27]。仅注射TNF-a 或仅给予噪声刺激，小鼠声音惊跳反射、间隙检测均无明显异常，但两者相结合，小鼠皮质微胶质激活，诱发听觉皮层脱脂，可升高中枢对耳鸣的感知力[25]。爆炸暴露后，炎症因子如：粒细胞群刺激因子、巨噬细胞群刺激因子表达也显著增高[35]，此外，耳鸣患者体内免疫抑制因子白介素10 水平明显低于无耳鸣患者[29]，也佐证了炎症反应参与耳鸣的形成。

目前仍缺乏针对急性声损伤后听觉过敏患者炎症反应机制的研究，但有研究显示，给慢性听觉过敏的患者抗ROS 药物治疗后，听觉不适阈明显升高[30]。

1.3 基因与耳鸣、听觉过敏

急性声损伤不一定会导致听觉感知障碍，动物模型中仅有半数动物出现耳鸣[31]，这与人类爆炸伤患者出现耳鸣的概率相吻合[32]。爆炸暴露后仅30%的患者出现了听觉过敏[14]。听觉感知障碍是一个复杂的过程，并非由单一的病理变化产生，外伤、遗传、精神压力等也是其诱因[15，33]。

耳鸣是一种多基因疾病，相关基因多达数千个，单个基因的效果极其微小[34，35]。第一个被发现的与急性声损伤相关的基因是Cdh23[36]。此后通过全基因组关联分析研究，越来越多的相关基因被发现。GDNF 和BDNF 可用于预测女性耳鸣[37]，突变者遭受急性声损伤后更易发生耳鸣[34]。

同时爆震对基因表达也有影响。爆炸暴露的患者体内PAX8 基因起始区域DNA 甲基化增加，PAX8 表达减少[28]，影响患者睡眠。爆炸暴露后，编码糖蛋白的VCAN 基因，组装弹性纤维的FBN2 基因，实现细胞粘附的TLN1 和DSC2 基因则表达增多，以保护机体免受损伤[28]。

虽然目前缺乏直接针对听觉过敏的基因研究，但80%染色体遗传疾病Williams 综合征的患者备受听觉过敏的困扰[38]。提示我们，遗传因素在听觉过敏中发挥一定作用。

2 不同通路

耳鸣与听觉过敏的通路并不完全相同。

耳鸣往往发生在噪声暴露的窄带频率范围内，而听觉过敏在所有频率均存在。耳鸣可能仅发生在单耳，而听觉过敏往往双耳受累[39]。这些都提示：两者仅部分发病机制共通。如：参与这两种神经感官症的核团并不相同。噪声暴露后，耳蜗腹侧核前腹从非听觉结构接收更多的谷氨酸输入，增加谷胱甘肽性皮肤感官输入[40]，降低Bushy 细胞的阈值，从而提高发射速率并缩短延迟，满足听觉过敏频率广的特性[41]，而耳蜗背侧神经核的梭形细胞传出神经则对应了耳鸣的窄带频率[42]。近期Martel 的实验第一次证明，Bushy 细胞仅参与听觉过敏的发生，而不能导致耳鸣[43]，此外还有研究发现，听觉过敏的患者中脑、丘脑、大脑皮质的神经活动同步增加，而耳鸣患者仅有皮质活动增加[44]。两者激活了听觉中枢的不同区域。因而耳鸣与听觉过敏可能是同一病因触发的不同机制的结果。总结与展望

急性声损伤是急性听力损失、耳鸣、听觉过敏的高危因素，可以通过耳蜗损伤、神经通路的异常激活抑制、炎症，基因表达的变化来实现。目前常用的治疗方法包括：认知行为疗法、声音疗法，但疗效均不佳。因而耳鸣与听觉过敏的发病机制仍需进一步探索，以指导制定针对性的治疗方案。此外，因为听觉过敏并发耳鸣比例极高，常将两者混为一谈，单纯针对急性声损伤所致的听觉过敏的研究较少，缺乏对听觉过敏发病机制的深入研究。针对急性声损伤所致听觉过敏的机制研究，将为揭示听觉过敏产生的中枢机制，为临床提供有效的治疗措施，起到积极推动作用。