冠状动脉CT血管成像血流储备分数研究进展

胡耀宇，田彤彤，杨文蕊，陈俊飞，叶靖

冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)是心血管疾病死亡最常见的原因，其发病率在世界范围内仍在上升[1]。目前临床上常用的影像学诊断方法包括：有创冠状动脉造影(invasive coronary angiography，ICA)、冠状动脉CT血管成像(coronary CT angiography，CCTA)、单光子发射计算机断层成像术(single-photon emission computed tomography，SPECT)、正电子发射断层成像术(positron emission tomography，PET)、心肌灌注成像(CT myocardial perfusion，CTP)等。ICA是诊断CAD的金标准，但它仅仅从解剖学方向上评估冠状动脉狭窄程度，并不能从功能学角度评价狭窄所致的血流动力学改变，无法反映狭窄对于心肌血供的真实影响。血流储备分数(fraction flow reserve，FFR)指在冠脉产生最大程度扩张和心肌呈最大程度充血的状态下，平均狭窄远端的冠脉内压力(Pd)和平均主冠脉内压力(Pa)的比值，即FFR=Pd/Pa。ICA检查中经压力导管所测得的FFR(FFRICA)已成为评价冠状动脉血管生理功能的金标准[2]，欧美及我国指南均推荐FFR指导冠心病患者的血运重建，但是其为有创性方法，临床上仅有10%～20%血运重建基于FFRICA进行。基于CCTA计算的FFR(CT-FFR)是一种崭新的无创技术，它将CT与FFR各自的优势相结合，从解剖和功能两方面评估冠状动脉病变，既往研究已证实CT-FFR与FFR有良好的相关性[3-4]；且无需进行额外的有创性检查、修改扫描方案或使用药物，能够以相对安全和经济的方式提供冠状动脉病变解剖及功能学的信息。本综述主要介绍CT-FFR的原理、临床应用及未来发展方向和限制。

CT-FFR原理简介

CT-FFR是一种无创性的图像后处理技术，通过从标准的诊断性CCTA中获得的数据，得到冠状动脉狭窄的生理学信息。其过程一般包括：①建立患者特定的冠状动脉树解剖模型；②确定患者特定血流动力学的流入、流出口及边界条件；③应用流体动力学方法求解包含静息状态和充血期间冠状动脉的血流、压力和速度；而CT-FFR值的计算基于Navier-Stokes方程，这是流体动力学控制方程的物理定律；其中血液被视为不可压缩的牛顿流体，在冠状动脉内具有恒定的粘度。采用Navier-Stokes方程可计算出冠状动脉血管内的流量和压力。因此，由病变所导致的管腔两端的血流动力学变化能够以数值的形式表现出来，但是这些非线性偏微分方程在数学上是复杂的，并且由三维模型导出的CT-FFR计算也非常困难。因此，全阶模型的计算目前仅限于核实验室的超级计算机上，其中Heart Flow的 CT-FFR分析(Heart Flow公司)是美国食品药物管理局批准的唯一可以商业化的软件。如今，为了克服三维模型在超级计算机上的计算能力、非现场计算、计算时间等方面的局限性，引入了降阶模型和稳态模型，在总体精度方面取得了较好的结果[5]。

CT-FFR的临床应用

1.CT-FFR与斑块之间的关联

①钙化斑块与CT-FFR：在NXT(Analysis of Coronary Blood Flow Using CT Angiography:Next Steps)的多中心实验中[6]纳入214名患者中的333条血管进行钙化积分评分和分类，评估CT-FFR对不同钙化积分分组诊断特异性缺血病灶的效能，结果表明CT-FFR对高钙化积分患者(评分416～3599)和中低钙化积分患者(评分0～415)的诊断性能相同，准确性、敏感性和特异性方面没有显著差异。在中国的多中心研究中[7],uCT-FFR对钙化积分≥400和<400的两组间的诊断性能没有明显差异。Driessen等[8]的研究发现，CT-FFR可评价的CCTA图像和不可评价的CCTA图像之间的冠状动脉钙化(coronary artery calcification，CAC)评分的中值差异小，认为冠状动脉钙化负荷对CCTA图像可评价性的影响有限，且CT-FFR有对高钙化斑块负荷患者进行评估的潜力。

②斑块定性、定量分析与CT-FFR：Driessen等[8]的研究表明,CCTA衍生的形态学不良斑块特征(adverse plaque characteristic，APC)如：正性重塑(positive remodeling，PR)、低衰减斑块(low attenuation plaque，LAP)、点状钙化(spotty calcification，SC)是受损FFR的预测因子，且与病变的严重程度无关；其中APC是斑块形成生理过程的解剖学标志，在其形成过程中导致血管炎症、内皮功能障碍和剪切应力模式改变等，这些因素将使冠状动脉舒张受限，最终导致缺血。由于CT-FFR与FFR具有良好的相关性，不难得出APC与CT-FFR应该存在着密切联系。Gaur等[9]的研究表明，不论狭窄程度如何斑块体积与CT-FFR成反比，其中低衰减非钙化斑块(low-density non-calcified plaque，LD-NCP)是缺血的独立预测因子；与单纯狭窄评估相比，斑块定量评估和CT-FFR的加入能更好的识别缺血性病灶。Lee等[10]对急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的调查发现，罪犯病变的APC发生率比非罪犯病变更高(分别为80.3%和42.0%)，且有更低的CT-FFR值(分别为0.72±0.17和0.79±0.14)。张晓蕾等[11]对斑块特征定量分析结果表明，与CT-FFR值>0.80组相比，CT-FFR≤0.80组斑块更长，斑块总体积、纤维斑块体积及脂质斑块体积更大，是影响冠脉血流储备分数的主要因素。基于上述研究结果，可以认为斑块的定量及定性分析是十分重要的，且与CT-FFR的联合对临床工作将会产生积极的作用，有利于对缺血斑块的识别。

③斑块血流动力学特征与CT-FFR：在冠脉病变中当斑块内部的压力超过斑块的强度时，斑块将会发生破裂，从而导致ACS的发生，而作用在斑块上的血流动力学力则会影响该过程。Lee等[10]在对ACS的研究中发现， 犯罪病变较非犯罪病变有着更低的CT-FFR和更高的△CT-FFR、管壁剪切力(wall shear stress，WSS)和轴向斑块压力(axial plaque stress，APS)；其中WSS与动脉粥样硬化斑块的产生、生长和转化有关，高于生理范围的WSS可能增加斑块破裂和血小板活性的风险。该研究指出，无创血流动力学评估的加入可能有助于对未来ACS罪犯病变的识别。

2.CT-FFR与其他影像诊断手段的比较

①CT-FFR 与CCTA的比较：CCTA是诊断冠状动脉疾病首选的检查手段，然而CCTA的阳性预测值一直较低，常常会高估了CAD的严重程度和范围[12]，尤其是中、重度冠状动脉钙化的患者[13]，而中度冠脉狭窄又是冠心病中发病率最高的。根据指南(欧洲心脏病学会，美国心脏病学会/美国心脏协会)指南[14]推荐，行冠状动脉血管成形术或搭桥手术时，应结合解剖学信息与缺血的客观证据，但是CCTA对梗阻性CAD的高估，使其评估的冠状动脉狭窄程度与下游心肌缺血的相关性较差[5,15]。因此仅依靠CCTA提供的解剖学信息将会导致一部分无需手术治疗的患者接受支架植入术或冠状动脉搭桥术，从而增加患者的经济负担。中国的多中心研究[7]，回顾性分析了9个研究中心338例患者422支血管的CCTA和FFR的临床资料且基于工作站模式的CT-FFR值(uCT-FFR)，每支血管的敏感度、特异度、符合率和受试者操作特征曲线下面积(area under curve，AUC)分别为uCT-FFR：0.89、0.91、0.91和0.92，CCTA：0.92、0.34、0.55和0.75，ICA：0.94、0.37、0.58和0.66，uCT-FFR在所有病变(包括中间病变)中的特异度、符合率和AUC均高于CCTA和ICA，展现出了这种新的基于计算流体力学的CT-FFR方法在检测病变特异性缺血方面良好的性能。

②CT-FFR与SPECT、PET、CMR和CTP诊断性能的比较：在Driessen等[16]的研究中，CT-FFR、PET、CCTA和SPECT在血管水平上识别缺血性病灶(以FFR≤0.80为参考标准)的AUC分别为0.94、0.87、0.83和0.70，只要CCTA图像质量可以通过CT-FFR进行评价，CT-FFR比CCTA、SPECT和PET对缺血有更高的诊断性能。在稳定胸痛患者中，CT-FFR和心脏磁共振成像(cardiac magnetic resonance，CMR)对冠状动脉血管重建的预测具有相似的准确性，而CT-FFR预测血管重建的敏感度高(97%)，而CMR的特异度高(88%)[17]。在Knaapen等[18]的研究中，共纳入143例既往无冠心病病史但CCTA异常的患者，即至少有1处冠状动脉病变(直径狭窄40%～90%)，结果显示CT-FFR(70%)和SPECT(68%)具有相似的诊断准确性，但CT-FFR的敏感度(91%)更高；在另外两个研究中[7,19]都有相似的结果。Celeng等[20]的研究显示，CT-FFR的诊断性能与CTP相似，但不会增加额外的辐射剂量，也不需要注射腺苷。总之，在诊断缺血的特异度方面，功能性技术优于解剖性技术，MRI (85%)、CT-FFR(78%)和 SPECT (75%) 比 CCTA (58%) 、ICA (66%)特异度更高[21]。综上，CT-FFR在与CCTA、PET和SPECT的比较中，对缺血诊断的特异度更高；与CMR相比总体诊断符合率相仿。CT-FFR预测血管重建的敏感度比CMR高，但是CMR 特异度高；与CTP相比诊断性能相似，但是CT-FFR更加安全和方便。

3.CT-FFR与其他影像手段的联合

Celeng等[20]的研究表明：在血管水平诊断的敏感度与特异度分别为CCTA：0.87、0.61,CCTA联合CTP：0.82、0.88，CCTA联合CT-FFR：0.76、0.80，CCTA联合TGA(transluminal attenuation gradient，腔内衰减梯度)：0.70、0.92；CCTA联合CT-FFR、CTP和TAG可使CCTA诊断的特异度得到一定的提高(0.80～0.92)，并且与CCTA相比，血管水平的接收-操作特征曲线在CTP、CT-FFR、CCTA和CTP联合诊断方面具有更高的准确性。在Pontone等[22]研究中CCTA、CCTA联合CT-FFR和CCTA联合CTP的敏感度和特异度分别为83%和66%、86%和75%、73%和86%；与单用CCTA(AUC为0.826)相比，加用CT-FFR和CTP均能改善AUC(分别为0.876和0.878)，CCTA+CT-FFR+CTP联合的AUC最高(0.919)。以上两项研究均得出类似的结果，单纯从解剖学上对冠心病进行准确的诊断尚有缺陷与不足；而在冠脉解剖和功能联合的基础下，有助于病灶的诊有助于病灶的诊断，从而有利于患者后续治疗手段的选择和预后。

4.CT-FFR与患者预后的关联

在临床实验中[23]通常以0.80为界限；在CT-FFR>0.80的患者中，认为该病灶引起心肌缺血的可能性小，在3～12个月的短中位随访期内没有发生不良心脏事件，且患者延迟行有创性冠状动脉造影有良好的短期预后[15,24]。在Ihdayhid等[25]对患者为期4.7年的中位随访中，CT-FFR>0.80的参与者中没有心源性死亡或心肌梗死。在CT-FFR阳性即CT-FFR≤0.80的患者中，主要心脏不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)如死亡、心肌梗塞和任何血运重建比在CCTA中有明显狭窄的患者更高(73.4% vs 48.7%，P<0.01)。而在对于在“灰度区间”内(0.750.80的患者具有良好的短中期预后，在Andreini等[27]的研究中纳入223名患者，1030个病灶(平均CT-FFR值0.64±13)，增加CT-FFR后改变了7%的患者的治疗决定，12%的患者改变了血管重建的选择，使患者得到了准确的诊断，避免了因CCTA的高估而导致的过度医疗。目前在急性胸痛的研究中[28]表明CT-FFR是可行的，与单纯CCTA相比，在MACE和费用方面没有差异，且CT-FFR阴性者延迟血运重建是安全的。

未来发展方向与限制

CT-FFR作为一种新的冠脉检查手段在不断更新，通过采用基于深度学习模型cFFR软件可迅速测量FFR值(平均2.4s)，且可重复测量，其结果与基于冠脉造影检查测得的FFR值具有较好的一致性[11]，但其自身目前仍然存在着一定的局限性。第一，CT-FFR低估CAD中弥漫性病灶的狭窄的真实情况，而弥漫性病变在CAD中比较常见，尤其是在老年人和糖尿患者中，据估计在所有进行血管造影检查的患者中弥漫性病变存在率为25%～40%[29]，因此需要大量的临床试验以及算法的改进提高弥漫性病变的诊断准确率。第二，CT-FFR目前主要用于对稳定的冠脉疾病的诊断，对于经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路搭桥术后及ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)等病变的患者缺乏相应的临床应用证据，在STEMI患者38天后进行CT-FFR检查时，CT-FFR仅显示出中度诊断效能[30]，暴露了CT-FFR在不同疾病状态下的实用性可能会受到影响，这将不利于其在临床使用的普及，是今后研究发展的一个方向。第三，CT-FFR应该加强利用深入机器学习模式，更好的从解剖和功能上评价冠脉的严重程度，减少运算时间，提高临床效率。因此，CT-FFR还需要进一步的技术检测和大量的临床实验，才能更好的投入到临床使用。