单纯性颅脑损伤后肝功能异常与进展性出血性损伤的相关性

杨玉瑶,胡 悦,何松柏,李力卓

1.首都医科大学宣武医院急诊科，北京 100053；2.成都市第一人民医院急诊科，成都 610041

创伤性颅脑损伤(traumatic brain injury，TBI)指发生于头颅部的创伤，以跌坠伤和撞伤最为多见，击伤次之，常发生于灾难、战争和交通事故中。TBI是创伤中最常见的死亡原因，全球每年大约有5 000万患者发生TBI[1]，其早期病死率及随后住院死亡的比例都非常高[2]，是发达国家年轻人及儿童最常见的死亡原因，是威胁全球健康的重大医学问题和公共卫生问题。进展性出血性损伤(progressive hemorrhagic injury,PHI)指颅脑损伤后的初始病变部位增大(增加25%或以上)或在初始脑CT中未扫描到而后出现的新的出血性病灶。经过再次CT扫描或手术证实，于伤后首次CT扫描上所显示的颅内出血性病灶的扩大或新出现的出血性病灶，根据出血位置的不同可将PHI分为脑实质内血肿或挫伤、硬脑膜下血肿、硬膜外血肿，可单独发生或合并在一起同时出现。

PHI是TBI后重要的继发性损伤之一[3]，据研究报道[4-5]21%～64%TBI患者会继发PHI，使病情发生恶化的风险性增加5倍[6]，是导致颅脑损伤患者伤后致残和死亡的主要原因。因此警惕颅脑损伤患者并发PHI是诊治颅脑损伤患者的一个重要救治目标。此时需要早期识别PHI的高危患者，预防PHI的发生或尽早进行干预对降低TBI患者的病死率、致残率以及改善患者预后具有十分重要的意义[7]。

1 PHI

20世纪90年代初，Stein等[8]注意到当时1/2的患者在CT表现上出现迟发性的损害，首次描述颅脑损伤后PHI。PHI具有其他不同的术语[9]，包括迟发性创伤性脑内血肿(delayed traumatic intracerebral hematoma,DTICH)、脑挫伤后的进展性出血、创伤性脑出血等，但目前对于迟发性脑内血肿尚存在歧义，DTICH可能指数周后出现的由于创伤性颅内动脉瘤导致的迟发性出血。Alahmadi等[10]的回顾性研究中，98名患者中有44名(45%)在CT上有病变进展，大面积脑挫伤及格拉斯哥昏迷量表(glasgow coma scale，GCS)低的患者更有此类进展的出现且通常需要行手术减压。

据研究报道[4-5，11],由于PHI极大可能提高颅脑损伤患者的病死率及不良预后发生率，故对TBI患者可能发生PHI需要提高足够警惕。

2 颅脑损伤可致肝功能发生异常

2.1肝功能异常是颅脑创伤常见的并发症 急性肝功能损伤是TBI后较常见的并发症之一[12]。有研究报道[13]，重型颅脑损伤患者伤后1～7d并发急性肝损伤的比例有87.3%。TBI相关的损伤不仅仅局限于中枢神经系统，同时也可造成外周器官炎症和急性期反应[14]。相关研究证明[15]，TBI后可诱发肝脏炎症反应、影响肝脏代谢，从而对颅脑损伤患者的预后产生严重影响。这种情况经常在急性脑创伤后观察到，最终可能导致患者肝功能衰竭、肝性脑病、凝血功能发生障碍、多脏器功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)、颅内压增高甚至脑疝、死亡的结局，从而加重病情和影响疾病预后，导致病死率和致残率的明显上升[12]。

2.2TBI后肝损伤的发生机制 颅脑损伤引起急性肝功能损害的发病机制，至今尚未完全清楚，一般考虑与以下因素有关。(1)急性时相反应：TBI后的肝脏急性时相反应(acute phase response,APR)为脑创伤后促炎趋化因子和IL-β1、TNF-α等在脑中快速生成，趋化因子在2h内出现在循环中，触发肝脏产生急性期蛋白，如补体蛋白C3、C反应蛋白[16]等。这些蛋白质和趋化因子将白细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等聚集到肝脏，放大APR的效应和增加了肝脏的进一步损伤[17-19]，同时也可引发全身炎症反应综合征(systemic inflammatory syndrome,SIRS)，还可能发展为MODS。(2)凝血酶: TBI发生后凝血酶通过破坏的血脑屏障进入大脑，脑内较高浓度的凝血酶会导致脑内神经炎症和细胞凋亡，导致TNF-α等上调和促炎因子进一步释放增加[20]，从而导致肝脏的进一步损伤。(3)儿茶酚胺：人体遭受颅脑创伤后，交感神经兴奋性会明显升高[21]，血浆内儿茶酚胺水平的升高导致肝血管痉挛和灌注量的下降，因此，肝细胞会出现缺血、低氧和坏死的情况[22]。(4)内皮素：有研究发现[22]，TBI患者早期的血浆内皮素(endothelin,ET)水平显著高于健康人群，且重型TBI即GCS≤8分的血浆ET水平显著高于轻中型TBI患者(GCS≥9分)。ET水平的升高[23]会激活肝脏中溶酶体的功能，进而干扰肝细胞的能量代谢，进一步导致肝脏功能的损伤[19，24]。(5)药物治疗：颅脑损伤患者，特别是重型损伤患者的药物治疗对肝脏的损伤主要表现在血清直接胆红素、转氨酶的上升，白蛋白水平下降，严重者可出现肝衰竭[13]等。

2.3检测肝功能异常的指标 现有研究中评估肝功能异常通常可以表现在以下指标中出现异常[24]：血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)血清碱性磷酸酶(ALP)、血清总胆红素(TBIL)、总胆红素(TBil)、间胆红素(DBil)等，但颅脑损伤后发生肝损害可能涉及多种因素，而并非由单一因素所致，故临床上应予综合考虑[17]。临床研究发现[25]，重型颅脑损伤患者GCS分值与肝功能损害呈负相关。GCS分值越低，颅脑损伤越严重，肝功能损害也越重，其中尤以ALT和AST的变化最明显，多见于伤后1周内。重型颅脑损伤患者会引发转氨酶异常，重型颅脑损伤患者继发转氨酶异常的比例约35%[26]。亦有相关研究证实[16]，GCS为12～14分、9～11分、3～8分3组，分值越低，蛋白质、肝酶以及胆红素等肝功能指标的异常程度越高，组间比较差异有统计学意义。谢海峰等[21]实验中，入院时GCS 3～5分的患者其肝损害的程度显著高于6～8分患者。

3 肝功能异常与PHI的相关性

相关研究指出[24]急性颅脑损伤后肝功能变化被认为与颅脑损伤的严重程度和病情发展密切相关，影响程度与肝细胞受损的程度呈正比例关系[27],重型颅脑损伤更易并发肝功能异常[23]。由于肝脏是合成多种凝血、抗凝及纤溶因子的主要场所，同时肝脏还有清除或灭活纤维蛋白的溶解物与抗纤溶物质的作用，因此肝脏对维持凝血系统的稳定具有非常重要的意义[28]，包括出血机制、凝血活化和纤维溶解三个方面[29]。

初级出血机制主要是指血小板和内皮细胞之间相互作用后形成血小板血栓以发挥止血的作用，严重肝功能障碍时常见血小板计数减低，从而导致血小板血栓形成降低，这可能与血小板生成素等降低有关，其严重程度与肝功能障碍直接相关[30]；凝血活化主要是在TBI后受损的脑组织通过改变的血-脑屏障释放大量的组织因子及受损的血管内皮细胞入血，从而启动外源性凝血途径，同时激活内源性凝血致早期血液的高凝状态，逐渐转化为继发性纤溶亢进[31]，此时，会增加机体的出血倾向，从而引发PHI[32-33]，导致病情进一步加重，严重影响TBI患者的预后[34]。由于血浆D-二聚体是纤维蛋白的降解产物，其数值的升高是反应机体处于纤溶状态的重要指标，有研究显示[35]，D-二聚体的数值越高，PHI的发生概率也越高。

肝实质细胞负责多种凝血因子和纤维蛋白原的形成[36]，当肝功能障碍时促凝因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ等会随之减少，在肝脏中表达的对正常止血至关重要的血浆蛋白，如纤维蛋白原、凝血酶原等也会发生变化[37]，影响纤维蛋白凝块及微血栓的生成等[30]。TBI后由于内外源凝血途径的启动消耗大量的凝血因子，肝功能障碍进一步加重凝血因子的减少。凝血因子等水平的下降伴随抗凝蛋白的平行下降，伴随肝合成的血浆纤溶酶原激活物减少及组织型纤溶酶原激活物的减少，最终导致凝血的异常，从而增加迟发性颅内出血事件发生的可能性[33，37]。TBI后发生凝血功能紊乱是导致PHI发生的一种主要机制[38]，凝血功能的紊乱可以在PT、INR等化验检查中体现出异常。有学者发现[39-40]PT和INR与PHI的发生具有显著相关性。

由于肝功能的异常极有可能引发TBI患者发生凝血功能异常从而导致PHI的发生，因此对颅脑创伤后肝功能检测极为重要。在临床工作中，密切监测患者肝功能各项指标的变化并及时给予干预和治疗对改善患者预后具有十分积极且重要的临床意义。

4 小结

多篇文献显示[9，29，40]，颅脑创伤后出现PHI患者预后显著差于未发生PHI的患者。由于患者在遭到颅脑创伤后往往在即刻或数小时内即可出现明显症状，但受伤早期时常常因PHI症状轻微不易发现，在一段时间后才出现明显的临床异常表现，此时往往会导致临床诊断和治疗的延迟，因此，寻找预测PHI发生的指标对临床发现高风险患者并予以密切关注有重要意义。

当TBI患者入院后，尤其是在当患者生命体征、意识状况都良好时，需要警惕肝功能损害及PHI的发生，可及时加用保肝药物以帮助恢复肝脏功能。为避免盲目进行CT扫描复查，可将患者的肝功能水平纳入预测指标之一，提供对TBI患者进行CT复查的依据，提高CT阳性率。由于目前现有研究缺乏针对颅脑创伤患者肝功能水平与PHI相关性的探索，故需在临床中进一步讨论，以实现对颅脑创伤患者继发PHI的精确诊断及治疗，从而达到良好预后。

作者贡献声明：杨玉瑶：论文撰写、修改及审校、资料收集；胡悦：资料收集、论文撰写、文献检索；李力卓：论文修改、经费支持