盆腔器官脱垂的分子生物学机制的研究现状

朱丽丽，李 冰，薛 静，李淑红

（1.滨州医学院第二临床医学院，山东 烟台 264000；2.潍坊医学院，山东 潍坊 261000 ；3.烟台毓璜顶医院产科，山东烟台 264000）

盆腔器官脱垂（pelvic organ prolapse，POP）是指由于盆底支撑结构的削弱，导致盆腔器官（子宫、膀胱和直肠）的一个或多个部分从正常解剖位置下降到阴道的一类疾病。虽然POP 不是致死性疾病，但是会明显降低患者的生活质量甚至会导致严重的社会心理问题。目前受到越来越多的学者的重视，也有越来越多的针对产后盆腔器官脱垂的分子生物学机制的研究。现将目前为止国内外此方向的相关研究做综述，以期为后续更加深入的研究提供新的方向和思路。

1 盆腔器官脱垂概述

盆腔器官脱垂（pelvic organ prolapse，POP）是一种常见的疾病，对数以百万的女性造成影响。子宫骶韧带（USL）是子宫和阴道的主要支撑结构，在POP 患者中常被削弱[1]。POP 的患病率估计占总人口的30%～50%，它导致子宫、阴道、膀胱和直肠等女性盆腔器官向下下降，导致尿失禁、性功能障碍、盆腔疼痛和大便失禁等症状。

盆底组织主要是由疏松结缔组织构成：疏松结缔组织由细胞成分及细胞外基质（extracellular matrix，ECM）构成：细胞成分主要是成纤维细胞，成纤维细胞可以释放胶原组织，而胶原（collagen，COL）组织构成细胞外基质的主要成分，三者均为维持盆底组织稳定性的重要因素。胶原是支持盆底稳定性和可塑性的细胞外基质的重要组成部分[2]。按照其功能可以将其分成3 种，包括COL-I 和COL-Ⅲ在内的COLS 的合成和降解之间的平衡被认为是ECM 持续重塑的基础。而其中Col-I 主要形成粗纤维并提供组织的机械张力。相比之下，Col - Ⅲ形成了细小的纤维，以提高器官的柔韧性[2]。

ECM[3]是指由细胞分泌的，位于结缔组织细胞周围，为组织、器官提供力学支持和物理强度，并对细胞的黏附、迁移、增殖和分化等活动以及胚胎发生等产生影响的物质。主要由胶原蛋白和弹性蛋白组成，为组织提供其生物机械学特性（紧实、弹性），同时构成其厚度和密度。成纤维细胞嵌入自身分泌的ECM 中，在ECM 内成纤维细胞，基质成分之间进行复杂的互动交流。成纤维细胞与其所在的微环境会相互作用形成一个不断变化的网络，诱发细胞分化，增殖、休眠或者凋亡，同时也会影响生长因子的生物活性。成纤维细胞还可以通过分泌基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）及基质金属蛋白酶组织抑制剂（tissue metalloproteinase inhibitors，TIMPs）来重塑ECM。随着衰老，这些细胞间的交流受到破坏，导致组织受损。自然衰老致使ROS 增加，线粒体氧化代谢功能受损[4]，导致细胞外基质严重分解。成纤维细胞活性下降结合高浓度MMPs。会扰乱ECM 蛋白的新陈代谢，促进细胞外基质的分解。这种ECM 分解与再生的不平衡，导致局部组织失去弹性和紧致度下降等问题。Drewes 认为弹性纤维代谢失衡是POP 的根本发病机制结缔组织的改变会导致盆底的结构性损伤。

2 盆腔器官脱垂的分子生物学机制

2.1 HOXA11 表达减少HOXA11 信号的缺陷可能会限制易感女性创伤后子宫骶韧带的功能发育或修复，并导致USL 生物力学强度的改变，导致子宫阴道脱垂。Connell等[5]比较了HOXA11、Ⅲ型胶原、MMP2 和MMP9 在伴有和不伴有盆腔启光脱垂的女性USL 中的表达。在伴有盆腔器官脱垂患者中，HOXA11 和Ⅲ型胶原的表达明显降低，而MMP2 的表达明显增加。这些结果提示POP 妇女可能由于HOXA11、Ⅲ型胶原和MMP2 信号通路的改变而削弱了结缔组织，进而引导盆腔器官脱垂的发生发展。Zhang 等[6]的研究表明POP 患者子宫骶韧带（USL）中人类同源基因Hoxa-11 和转化生长因子 - β1 的表达水平下调是导致盆腔器官脱垂的发生因素，人类同源基因Hoxa-11 和转化生长因子 - β1 可以通过调节下调COLS 和MMPs 的表达水平导致细胞外基质紊乱减少，进而导致盆腔器官的脱垂情况。

2.2 Wnt 经典信号通路表达受抑制盆底组织中胶原含量的减少被认为是由于胶原酶降解增加所致。胶原纤维的超微结构和生化特性的改变已被证明与POP 的发生有关[7]。纤维数量减少，导致支撑结构（韧带、筋膜等）松弛，最终导致POP 的发生[8]。Wnt 经典信号通路是研究最为广泛的Wnt 信号通路，在盆底支持组织中激活肌成纤维细胞增殖分化，促进其释放胶原合成结缔组织。角质细胞中卷曲受体5（FZD 5）表达增多可介导非经典Wnt信号通路，降解β-catenin，从而抑制Wnt /β-catenin 信号通路表达。王莹莹等[9]的研究中表明POP 组Wnt 16、β-catenin 在基因表达及蛋白水平均下降，FZD 5mRNA 表达上升。这说明POP 患者中Wnt 经典信号通路表达受抑制，可能致成纤维细胞增殖降低、COL 1 分泌减少。

2.3 赖氨酰氧化酶样蛋白 - 1（LOXL1）缺乏赖氨酰氧化酶样蛋白-1（LOXL1）是一种出生后弹性纤维沉积所必需的蛋白质，在小鼠生殖道中高度表达和调节，随着年龄的增长其表达逐渐减弱。LOXL1 缺乏导致分娩后生殖组织弹性纤维的补充成为问题，导致盆腔器官脱垂、阴道壁变薄、尿道旁病变和下尿路功能障碍。这也就证明了弹性纤维对于维持女性盆底结构和功能完整性的重要性[10]。Li 等人观察Loxl1 基因敲除小鼠阴道组织的结果发现，Loxl1 基因敲除小鼠阴道组织中胶原纤维束排列紊乱，进一步证实了Loxl1 基因敲除小鼠阴道组织中存在异常的细胞外基质[3]。Loxl1 的缺乏是与细胞外基质代谢失衡有关的许多病理过程的基础。在Li 等[11]之前的研究中，Loxl1 缺乏可以导致Loxl1 基因敲除小鼠和野生型小鼠17 个器官的不同的全身转录图谱。在阴道中，Loxl1 缺乏还可以影响关键基质金属蛋白酶（MMP2、MMP9、MMP12）、金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP1、Timp2、TIMP3、Timp4）和细胞外基质成分，包括1 型胶原（Col1a1）、3 型胶原（Col3a1）、纤维蛋白5（Fbln5）、α 平滑肌肌动蛋白（Acta2）的mRNA 表达水平。重要的是，盆腔器官脱垂患者和小鼠模型转录水平的改变在分子水平上进一步证实了细胞外基质稳态的异常。

2.4 细胞内活性氧积累机械应变可导致人USL 纤维（uterosacral ligament fibroblasts，USLF）细胞凋亡和衰老，Ⅰ型前胶原α1 表达下降。机械应变激活磷脂酰肌醇 - 4，5 - 二磷酸 - 3 - 激酶（PI3K）/AKT 信号通路，导致谷胱甘肽过氧化物酶1 和Mn - 超氧化物歧化酶表达下调，细胞内活性氧积累。这些作用可被LY294002 阻断。此外，PI3K/Akt 在POP 患者的子宫骶椎韧带中被激活，氧化应激（oxidative stress，OS）增加，Ⅰ型胶原产生减少。Li 等研究结果提示，机械应变通过激活PI3K/Akt 介导的OS 信号通路，促进人USLF 细胞凋亡和衰老，减少I 型胶原的产生[12]。弹性蛋白的氧化修饰降低了其与弹性纤维相关蛋白（包括纤维蛋白 - 4、纤维蛋白 - 5 和纤维蛋白 - 2）的结合能力，导致弹性纤维组装受损。与正常盆腔器官支持的女性相比，POP 患者阴道壁组织中促凋亡蛋白的表达增加，抗凋亡与凋亡蛋白的比率降低，相关分析显示氧化应激生物标志物免疫阳性细胞百分率与线粒体凋亡标志物显著相关，提示POP 患者盆腔支持性结缔组织中线粒体凋亡增加与氧化应激密切相关[4]。氧化损伤升高是POP 的特征之一，OS 在USLF 胶原代谢紊乱中起重要作用。Liu等[13]的研究推测OS 可能通过抑制胶原合成代谢或通过调节转化生长因子-β1 和蛋白水解酶（包括基质金属蛋白酶）间接促进分解代谢，参与POP 的病理生理过程。

2.5 雌激素受体（ERα）表达表达下调ERα 是miR-222调控的靶基因，其表达水平受miR-222 调控[14]。雌二醇在体外诱导纤维连接蛋白的产生，雌激素诱导的阴道重塑的启动在小鼠脱垂的启动中可能是重要的[15]。POP 患者宫骶韧带miR-222 的过表达可能通过引起POP 患者ERα表达下调进而参与POP 的发病机制，降低miR-222 可能会引起ERα 表达上调及雌激素敏感度，进而改善POP 发生发展[16]。β-雌二醇可能对预测处于激活状态的FMOD起调节作用，提示β- 雌二醇可能影响POP 的发生、发展[17]。

2.6 乙酰肝素酶的存在及表达有研究证实，在健康绝经后妇女的骶骨韧带中，弹性蛋白保持完整，而在POP患者中，弹性蛋白受损甚至缺失[18]。USL 中乙酰肝素酶的存在以及由此对ECM 和结缔组织的损害可能是子宫脱垂的发病机制之一。这种肝素酶表达和USL 调节改变的关系，可能导致组织强度降低[19]。

3小结及展望针对盆腔器官脱垂性疾病的发病机制的研究目前还相对较少，主要集中在上述的与成纤维细胞、胶原、细胞外基质相关的各个分子及信号通路上。这种疾病本身对不同年龄阶段的女性尤其生育后的女性的生活造成了非常打的困扰，所以对此种疾病做出详尽细致的研究非常重要。相信随着研究方法的进步及对研究的深入，对于盆腔器官脱垂发生发展的分子生物学机制的研究会逐步深入，也必将为其诊断、治疗及预防发挥重要作用。