路易体痴呆研究进展

吕敏捷 黄文华 刘星晖 邢力文 杨紫淇 费洪新

(广西科技大学基础医学部，广西 柳州 545005)

路易体痴呆(DWLB)是一种常发生于大脑皮质及小脑脑干的老年性痴呆，其多表现不同程度认知功能障碍、视幻觉及锥体外系功能异常给患者及家属带来沉重负担〔1，2〕。DWLB通过采用临床表现、放射性元素〔3，4〕及正电子发射断层扫描技术〔5，6〕观察大脑皮质及小脑脑干来进行诊断及鉴别诊断。本文通过查阅国外文献，针对DWLB进行系统论述，主要介绍DWLB病因、病理、发病机制、诊断及治疗，期望为临床研究DWLB奠定坚实基础。

1 病 因

DWLB多发生遗传基因α突触共核蛋白基因突变〔7〕。α突触共核蛋白基因定位于4号染色体，可编码140个氨基酸的α突触共核蛋白〔8〕。α突触共核蛋白主要表达于大脑皮质及小脑脑干〔9〕。α突触共核蛋白为不溶性蛋白，其与连接蛋白、胶原蛋白等组成路易小体〔10〕，该路易小体可以存在于大脑皮质及小脑脑干神经组织内〔11〕，包括神经元细胞质、星形胶质细胞质及小胶质细胞质等，进而引发锥体外系、自主神经及认知功能障碍。不同部位神经组织病变会引起不同临床表现〔12，13〕，如大脑皮质神经元细胞质及星形胶质细胞质沉积路易小体会引起痴呆相关病变；小脑脑干神经元细胞质及星形胶质细胞质沉积路易小体会引起锥体外系功能异常；交感神经节神经元细胞质及星形胶质细胞质沉积路易小体会引起自主神经病变。

2 病 理

DWLB主要病理特点是α突触共核蛋白与其他蛋白连接后沉积于大脑皮质及小脑脑干神经组织神经元细胞质、星形胶质细胞质及小胶质细胞质等〔14，15〕，其典型的病理特征是神经元细胞质、星形胶质细胞质及小胶质细胞质出现路易小体。神经元细胞质出现路易小体后，会干扰神经元轴突结构，还会影响神经元细胞膜及细胞核结构，最后影响神经元树突结构，使神经元信息传递、信息整合及信息收集出现障碍，干扰了神经元与神经元之间联系，引起神经元功能低下，出现学习记忆功能减退、认知功能减退等。同时，神经元细胞质出现路易小体后，还可促进神经元正常蛋白质含量增加〔16，17〕，引起神经原纤维缠结，干扰神经元蛋白质合成，促使神经元合成蛋白质功能低下〔18〕，神经元传递信息能力下降。

3 发病机制

DWLB会出现α突触共核蛋白表达含量增加，同时α突触共核蛋白会促使其他蛋白表达含量上调，通过蛋白质-蛋白质相互作用，参与机体细胞氧化应激、蛋白质错误折叠、新蛋白质错译后修饰等，引起异常蛋白沉积形成路易小体〔19，20〕。路易小体有以下特征：①具有细胞毒性，可损伤细胞膜、细胞质及细胞核，如神经元细胞质出现路易小体，会促使神经元骨架结构改变及蛋白质合成效率低下〔21，22〕；②具有磷酸化特性，可促使神经原纤维相关蛋白合成增加，干预神经元细胞质网状支架〔23，24〕；③可促使β-淀粉样蛋白表达上调，加速老年斑形成，引起学习记忆功能低下及认知功能损害〔25，26〕；④具有激活特性，可启动神经元及神经胶质细胞凋亡通路，促使神经元及神经胶质细胞凋亡〔27，28〕；⑤可促使钙离子含量增加，激活内质网通路，促使神经元及神经胶质细胞钙超载而引起功能减弱；⑥可损伤交感神经节结构，促使机体出现自主神经功能损害。

4 临床表现

DWLB多发生于60岁以上人群，男性多于女性，容易出现渐进性波动性认知功能障碍、视幻觉、锥体外系功能异常、快动眼睡眠行为障碍、抑郁、严重妄想及不同程度意识丧失等。

4.1渐进性波动性认知功能障碍 DWLB可表现渐进性波动性认知功能障碍；多与大脑皮质及海马区结构受损有关，同时可伴有执行能力、注意力及空间识别障碍，也可伴有周期性意识模糊、白天昏昏欲睡及凝视远方目光呆滞〔29，30〕。

4.2视幻觉 DWLB早期可出现视幻觉，多与视皮质血流量不足及视皮质结构异常有关，多发生于颞叶前内侧，使用胆碱酯酶抑制剂具有较好的治疗效果〔31，32〕。

4.3锥体外系功能异常 DWLB易出现锥体外系功能异常，表现为手足运动迟缓、面部口角歪斜及肌组织张力增加，多与脑组织黑质细胞变性引起多巴胺能投射纤维减少有关〔33，34〕，也与多巴胺转运体功能下降有关。

4.4快动眼睡眠行为障碍 DWLB易出现快动眼睡眠行为障碍，在快动眼睡眠期间肌组织紧张与松弛交替出现，常伴有复杂肢体运动，如摆臂、系扣、手舞足蹈等，多与肢体肌张力增高有关，也与多巴胺转运体表达上调有关〔35，36〕。此期DWLB脑组织常有大量α突触共核蛋白沉积〔37〕。

4.5抑郁 DWLB可出现情绪低落、意识模糊、抑郁心境、恐惧失眠、紧张不安、头晕目眩等，多与机体脑组织多巴胺功能异常有关〔38，39〕。

5 诊 断

DWLB可依据临床表现进行初步诊断，如出现渐进性波动性认知功能障碍、视幻觉、锥体外系功能异常及快动眼睡眠行为障碍等，结合对抗精神病药物高度敏感、反复摔倒、短暂性意识模糊、自主神经功能障碍、直立性低血压，辅助正电子发射断层扫描技术〔40，41〕显示基底神经节多巴胺转运功能障碍；多导睡眠图显示快动眼时期肌肉迟缓缺失及放射性元素灌注成像显示脑组织普遍灌注降低等〔42，43〕可以初步诊断DWLB。但是想要确诊DWLB则需要进行尸检。

6 治 疗

6.1一般治疗 目前，DWLB可进行对症治疗，如通过适度体育锻炼来改善骨骼肌及心肌结构；通过输液来纠正不同程度酸碱平衡紊乱；通过给予抗菌药物预防潜在细菌感染〔44〕；通过改善生活习惯来减少相关危险因素。

6.2心理治疗 DWLB可适当开展心理治疗，如参加集体心理治疗训练班可提高社会交往的能力；开展支持性心理治疗可改善自责自卑及悲观失望等情绪；使用认知行为疗法可改善抑郁心境及焦虑等情绪；参加家庭疗法及厌恶疗法可改善药物依赖。

6.3药物治疗

6.3.1多奈哌齐 多奈哌齐是一种胆碱酯酶抑制剂，其类似药物包括加兰他敏、利凡斯的明等，其不良反应主要包括恶心、呕吐、腹泻及反酸等。临床上使用多奈哌齐可提高DWLB大脑皮质及小脑脑干乙酰胆碱含量，进而有效改善DWLB认知功能障碍及视幻觉，但是其临床护理费用较高〔45，46〕。

6.3.2左旋多巴 左旋多巴是一类小剂量有效改善DWLB临床表现的常规类药物，其可明显改善锥体外系功能异常〔47，48〕，如手足运动迟缓及肌组织张力增加等均可有效缓解，但是大剂量左旋多巴可诱发视幻觉，若锥体外系功能异常不影响日常生活及工作，不建议使用左旋多巴。

6.3.3利培酮 利培酮是一种神经安定药物，其类似药物包括奥氮平及喹硫平等。利培酮可改善DWLB视幻觉，对错觉、幻觉疗效较好，其不良反应会加重肌组织强直，出现意识模糊及容易跌倒等〔49〕。DWLB可因舌肌张力障碍而出现明显舌头突出和咬伤，常伴有进行性认知功能减退、严重失眠和抑郁，使用奥氮平可改善DWLB肌张力障碍和运动障碍〔50〕。

6.3.4氟西汀 氟西汀是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制的抗抑郁药，其类似药物包括舍曲林、米氮平及度洛西汀等。氟西汀口服后可改善DWLB抑郁心境、情绪低落及意识模糊等，但是其容易引起恶心、呕吐、腹泻、反酸、嗳气、厌食、头晕及疲乏等不良反应。

6.3.5氯硝西泮 氯硝西泮是一种抗癫痫和惊厥药物，其小剂量可改善DWLB快动眼睡眠行为障碍〔51，52〕，其不良反应包括行为紊乱、焦虑、共济失调、眩晕、嗜睡及多涎等，发生行为紊乱时常需减量，长期使用可产生耐受性。