积极应对颅内动脉瘤血流导向装置治疗的新挑战

刘建民 周宇

血流导向装置是基于血流动力学研究而研发的新型颅内动脉瘤治疗工具。这一类装置通过提高支架的金属覆盖率将原本向动脉瘤内的冲击血流导向远端正常血管内，实现动脉瘤颈部的“血流重构”，降低动脉瘤局部的切应力和冲击力，从而诱导瘤内血栓形成并促进动脉瘤愈合。血流导向装置不但能使许多常规血管内治疗方法难以处理的颅内动脉瘤（如大型动脉瘤、梭形动脉瘤等）通过血流重构获得良好的临床效果，而且具有解除占位效应、简化临床操作等多项优势。我国自2010年首例血流导向装置Tubridge在人体应用以来，经过了10余年的研究与发展[1]。它的治疗范围也从颈内动脉大型和巨大型动脉瘤向小型、破裂、后循环、远端小血管动脉瘤等传统适应证以外的颅内动脉瘤扩展，成为众多复杂动脉瘤治疗的首选方法。同时，血流导向装置应用的数量也不断增加。截至2021年10月，国内血流导向装置的总植入量已经超过1.3万例，且仍在快速增长中。但血流导向装置被临床广泛应用的同时，也面临不同单位治疗同质性差、最优抗血小板聚集方案不明确、动脉瘤迟发性破裂病因不明、装置操作技术难度大等新的临床挑战，血流导向装置治疗的总体并发症不容忽视[2]。因此，积极应对血流导向装置治疗过程中的这些挑战，对于相关并发症的控制具有积极意义，也是血流导向装置治疗进一步发展的基础。本文将从加强技术规范培训、深入开展临床研究、积极探索器械创新等方面展开阐述，为积极应对血流导向装置治疗过程中遇到的临床挑战带来新的方向。

1 加强技术规范培训，提高血流导向治疗的同质化

血流导向装置作为动脉瘤治疗的新型器械，在临床应用中具有明显的学习曲线，且整体安全性与术者经验密切相关。美国Jabbour等[3]提出，随着术者经验的不断积累，血流导向装置治疗的手术时间可明显缩短，从144 min（第1~37例）缩短至126 min（第74~109例）；总体并发症发生率从16.2%下降至5.6%；3个阶段收治的血流导向装置植入患者（第1~37例、第38~73例、第74~109例）重大并发症发生率分别为10.8%、0.0%和0.0%，差异有统计学意义（P＜0.05）。国内PARAT研究的事后分析发现，并发症发生率与不同中心血流导向装置的应用经验密切相关；这种经验不仅是操作的熟练程度，也涵盖治疗指征的合理选择、围手术期管理的规范化等方面[4]。因此，为了更加广泛、切实有效地开展血流导向装置的临床应用，应严格执行国家卫健委制定的《神经血管介入诊疗技术管理规范》，落实神经介入机构和医师的考核和资格认证制度，对拟从事神经介入的医师进行严格培训，使其能熟练掌握颅内动脉瘤的血管内介入治疗。同时，对于涉及血流导向装置相关操作的医生应进行完整培训，以增进其对装置性能和临床应用的充分理解。在血流导向装置应用初期，建议在经验丰富的神经介入医师或高级卒中中心的指导下进行治疗，从而提高血流导向装置治疗在不同级别中心开展的同质化，减少治疗相关并发症。

2 深入开展临床研究，解决血流导向治疗的临床困惑

2.1 明确血流导向装置超适应证应用的范围 血流导向装置最初的应用指征是颈内动脉大型或巨大型动脉瘤，其安全性在早期PUFS研究和PARAT研究中都得到充分证实。近年来，随着血流导向装置应用研究的开展和术者经验的不断积累，其临床应用的安全性不断提高，近期关于Pipeline flex临床应用的Meta分析结果提示大型和巨大型动脉瘤的总体并发症发生率仅为4.4%[5]。在一些经验丰富的中心，血流导向装置治疗的总体并发症发生率、致死率及致残率也控制在较低水平，单中心Tubridge治疗的并发症率仅为2.2%（3/139）[6]。但是对于远端动脉瘤、基底动脉瘤、破裂动脉瘤、假性动脉瘤等超适应证的动脉瘤，其总体并发症发生率依然明显高于传统适应证范围内的患者，尤其是大脑中动脉和基底动脉等穿支丰富部位的动脉瘤。在一项包括27项研究（484个远端动脉瘤）的Meta分析中，远端动脉瘤血流导向装置治疗的相关并发症可高达15.4%（63/410），致残率为6.9%（29/418）[7]。研究表明，血流导向装置治疗后循环动脉瘤的总体致死率为15%，其中基底动脉瘤的致死率明显高于其他部位[8]。因此，如何在积极探索血流导向装置超适应证应用的同时明确其安全范围，有待更大样本的临床研究明确。

2.2 探索最优的抗血小板聚集方案 血流导向装置相比于传统激光雕刻支架的金属覆盖率更高，达30%~35%。为避免术后支架内血栓、支架内狭窄和覆盖分支的闭塞，往往对抗血小板聚集有着更高的要求。使用足量、足疗程的双联抗血小板治疗以降低术后缺血性并发症风险已经成为血流导向装置临床应用的共识。

目前国内常用的抗血小板方案为术前阿司匹林（100~300 mg）联合氯吡格雷（75 mg）3~5 d，术后两种方案任意一种：（1）阿司匹林（100~300 mg）联合氯吡格雷（75 mg）3~6个月，后改为单一抗血小板药物长期口服；（2）阿司匹林（300 mg）联合氯吡格雷（75 mg）6周，第6周至3个月改为阿司匹林（100 mg）联合氯吡格雷（75 mg），3个月后改为单一抗血小板药物长期口服。国外抗血小板聚集药物用量总体上大于国内，阿司匹林的应用多为300~325 mg。由于目前仍然缺乏血流导向装置治疗中不同抗血小板聚集方案的安全性比较，因此抗血小板聚集的最优剂量和时长仍存在争议。一些研究认为大剂量阿司匹林联合氯吡格雷且延长双联抗血小板治疗时间，可能有效降低术后缺血的发生风险。Saber等[9]分析21个研究2 002例患者血流导向装置植入后抗血小板聚集方案及不良事件，结果发现较大剂量阿司匹林（≥150 mg）联合氯吡格雷治疗至少6个月，可降低术后缺血风险且不增加出血风险。对于穿支丰富的区域，长时间的双联抗血小板治疗显得更为重要。Wagner等[10]对52例血流导向装置覆盖豆纹动脉的病例随访数据显示，当双联抗血小板治疗时间＞6个月时，穿支闭塞的风险明显降低（OR=0.30，95%CI：0.00~0.43，P＜0.01）。但是目前血流导向装置治疗的抗血小板聚集药物管理依然缺乏高级别的循证医学证据，且多基于欧美人群研究得出的结论；对于亚洲人群，抗血小板聚集治疗的最佳用量和使用时长有待进一步研究明确。

此外，鉴于氯吡格雷在亚洲人群中具有较高的药物抵抗率[11]，国内替格瑞洛等新型抗血小板聚集药物逐渐广泛应用于临床。一些回顾性研究初步证实了替格瑞洛在神经介入治疗中的安全性。Adeeb等[12]回顾性分析3个中心414例血流导向装置治疗的患者资料，总体缺血性并发症发生率为9.2%，其中氯吡格雷敏感者的并发症发生率明显低于不敏感者（5.6%比17.4%，P＜0.05）；将不敏感者的氯吡格雷替换为替格瑞洛后，并发症发生率明显下降（2.7%比24.4%，P＜0.05）。但是受到中心经验或费用的限制，在血流导向装置治疗时，替格瑞洛往往作为氯吡格雷不起作用时的替代药物，但使用替格瑞洛作为神经介入或血流导向装置治疗的一线用药相关研究仍较为匮乏。在卒中二级预防的临床研究中，使用替格瑞洛的患者具有更高的出血风险。因此，能否使用替格瑞洛作为血流导向装置治疗抗血小板聚集方案的首选，有待前瞻性研究进一步证实。

2.3 寻求迟发性动脉瘤破裂防治的新策略 迟发性动脉瘤破裂是血流导向装置植入后的并发症之一，多发生在大型和巨大型动脉瘤术后数小时至数天内。在IntrePED研究中，大型和巨大型动脉瘤患者植入血流导向装置后迟发性动脉瘤破裂发生率分别为0.5%和5.8%，而相对窄颈、具有明显喷射征的患者，迟发性动脉瘤破裂发生率高达10%[13]。目前关于血流导向装置植入后迟发性动脉瘤破裂的发病机制尚不明确，临床上也无确切有效的应对措施。弹簧圈栓塞既往多用于预防迟发性动脉瘤破裂，但其有效性依然存疑。Rouchaud等[14]对81例血流导向装置植入后迟发性动脉瘤破裂患者进行回顾性分析，结果显示20%的迟发性动脉瘤破裂来自于血流导向装置合并弹簧圈栓塞的病例。有学者建议采取血流导向装置分期植入的方式，以预防迟发性动脉瘤破裂，即对动脉瘤一期行弹簧圈单纯栓塞，待2~4周瘤内形成稳定的血栓且动脉瘤显影部分减少后再行二期血流导向装置植入。也有学者提出应用血流导向内套叠覆膜支架来预防迟发性动脉瘤破裂。以上治疗策略的创新在小样本人群中已显示出良好的效果，但确切疗效仍有待更大样本研究证实。

3 积极探索器械创新，简化血流导向操作

血流导向装置的本质是密网编织支架，与现有的激光雕刻支架相比，术中输送阻力较大。此外，总体径向支撑力较低，支架会因载瘤动脉直径的变化而出现短缩或延长，支架释放时的血管贴壁效果与术中微导管的推送张力密切相关，对术者的操作经验要求较高。目前国内临床使用的血流导向装置依然面临支架型号边界过窄、在X线下显影不够充分、定位和回收困难等问题。而通过器械的创新缩小血流导向装置的直径、提高支架全程显影性能、减少装置输送阻力，甚至研发出可完全释放、回收的新型血流导向装置，无疑是未来解决这些技术难题、简化血流导向操作的重要方向，同时支架表面修饰技术的突破也将成为减少缺血性并发症的研究方向。

4 小结

近年来虽然血流导向装置得到了快速的推广，但依然面临众多临床挑战。而加强血流导向装置的规范培训、深入开展相关临床研究和器械创新对于血流导向装置治疗相关并发症的控制和进一步推广至关重要。