肠道菌群与慢性心力衰竭关系的研究进展

陈丽娜 曾祥源 李森浩 周军

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）主要表现为肺淤血和体循环淤血，是各种心血管疾病的终末阶段。尽管目前新型抗心力衰竭药物（如人脑钠肽、左西孟丹、沙库巴曲缬沙坦钠片等）在CHF治疗中取得了一定成效，但总体而言，CHF患者的远期预后仍较差，病死率较高[1]。据统计，我国目前CHF患者超400万例，其中住院患者病死率约为4.1%[2-3]。近年来研究表明，肠道菌群在CHF发病过程中起着重要作用[4-6]，有可能成为CHF治疗的新靶点。因此，本文从肠道菌群概述、肠道菌群及其代谢产物与CHF的关系、干预策略等方面作一综述，以期为临床CHF诊治提供参考。

1 肠道菌群概述

人体肠道菌群种类繁多，以拟杆菌门、厚壁菌门为主[7-8]，具有调节肠黏膜功能、协助免疫组织分化成熟、抑制病原微生物繁殖等作用[9]。肠道菌群主要是通过糖分解和蛋白水解参与食物代谢，代谢产物有氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide，TMAO）、短链脂肪酸、胆碱类、胆汁酸、硫化氢等，其中一些代谢产物对人体有一定的毒性。

2 肠道菌群与CHF的关系

当患者发生CHF时，其肠道菌群组成也在发生变化。研究表明，CHF患者肠道菌群中的柯林斯菌、丹毒丝菌、布劳特菌明显减少，而沙门菌、弯曲杆菌、志贺菌等致病菌则明显增多，其菌群变化与CHF严重程度具有一定的相关性[10-11]。有学者通过16SrRNA高通量测序技术检测CHF患者的粪便菌群，发现菌群组成种类明显减少[10]。某研究也通过该技术检测发现高龄CHF患者肠道菌群中变形菌门明显增多，而拟杆菌门明显减少[12]。Pasini等[11]发现CHF患者粪便中沙门菌、志贺菌等致病菌明显增多。上述研究均提示CHF患者肠道菌群组成与健康人群存在较大的差异。目前主流观点认为，CHF患者心输出量减少、交感神经兴奋，致使肠道低灌注、肠屏障功能受损、肠道菌群和内毒素易位，通过血液循环介导全身性炎症反应，进而加重CHF[13]。但这仅仅是一种假说，关于肠道菌群与CHF的关系仍需要大量研究来论证。

3 肠道菌群代谢产物TMAO与CHF的关系

研究表明，鸡蛋、红肉、奶制品等食物是TMAO的潜在来源[14]；这些食物在肠道菌群和肝脏的共同作用下代谢为TMAO，最后经肾脏排出体外[15]。当患者发生CHF时，由于肠道低灌注以及肠壁组织充血、水肿，致使肠壁渗透性增加、循环障碍，TMAO渗透进入血液，从而加重CHF。Trseid等[16]、Tang等[17]的队列研究发现，CHF患者空腹血清TMAO水平明显高于健康组，同时血清TMAO水平与CHF严重程度呈正相关。相关体外研究表明，TMAO可刺激内皮细胞，促进NLRP3炎症小体、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等炎症因子的分泌，加剧血管内炎症反应，导致细胞大量凋亡并发展为心肌纤维化，加快病情的进展[18-19]。对于CHF患者而言，心脏排血量减少可导致肠道淤血，进而破坏肠道原有的屏障功能，使更多的TAMO进入血液循环，加剧CHF的发生和发展；同时血液中肠道菌群代谢产物增加致使肾小管受损，使得TMAO经肾脏排出减少，而体内过多的TMAO也会加剧CHF的发生和发展[20]。

4 干预策略

研究表明，调节CHF患者肠道菌群平衡、改善肠道微生态、调控TMAO代谢途径、减轻炎症反应，均可能减少心肌细胞凋亡，减轻心肌纤维化，进而改善CHF患者的预后[7]。

Zhang等[21]认为有效调节肠道菌群、减少代谢产物TMAO生成、促进代谢产物TMAO排泄是未来治疗CHF的新研究方向。对于CHF患者，具体可以从以下5个方面进行干预：（1）尽量减少易产生TMAO食物的摄入，降低血浆TMAO水平，延缓CHF的进展[22]。（2）可考虑应用一些能有效抑制有害肠道菌群繁殖的抗生素来减少体内TMAO的生成。研究表明，一些抗生素能有效抑制肠道有害菌群的繁殖，从而减少TMAO的产生，降低血浆TMAO水平[23]，但是由于抗生素同时也会抑制肠道有益菌群的繁殖，且易产生耐药菌，因此其临床疗效还需更多临床研究来证实。（3）通过直接口服益生菌来增加肠道有益菌群数量，也能有效降低CHF患者血浆TMAO水平，且较口服抗生素的不良反应明显减少[24]。（4）通过体内移植低产TMAO的肠道菌群来降低TMAO的生成。但是目前此类研究较少，具体临床应用尚需进一步考证。（5）一些药物对TMAO的排泄具有一定的促进作用。近期Konop等[25]研究发现血管紧张素转化酶抑制剂可以有效降低血浆TMAO水平，同时口服活性炭吸附剂也有助于清除肠道中的毒性物质，从而降低血浆TMAO水平。

5 展望

综上所述，肠道菌群及其代谢产物TMAO与CHF的关系密切。目前关于肠道菌群与CHF关系的研究日渐增多，随着各研究的不断深入以及各种药物的不断研发，通过有效干预肠道菌群、降低体内TMAO水平的干预策略将被广泛应用于临床，使CHF患者受益。