碳氧血红蛋白在新生儿ABO溶血病中的应用进展

陈晓飒 严波

新生儿溶血病是指母婴血型不合引起的同族免疫性溶血，目前已报道有40余种的不同红细胞抗原与胎儿或新生儿溶血相关，其中以ABO血型系统母婴不合引起溶血最为常见，是引起新生儿高胆红素血症和胆红素脑病的重要原因[1-2]。因此，早期诊断及干预新生儿ABO溶血病，对减少高胆红素血症后遗症及改善预后非常重要。但是，目前新生儿ABO溶血病的常用临床诊断方法灵敏度和特异度均不高，对溶血严重程度的预测意义不大，且检测较费时，不利于早期诊断与及时治疗。近年来，国内外均有小样本研究发现碳氧血红蛋白（carboxyhemoglobin，COHb）对新生儿ABO溶血病的早期辅助诊断、及时干预和判断疗效有重要价值。本文就COHb在新生儿ABO溶血病诊断治疗中的应用进展作一综述。

1 新生儿ABO溶血病的常用诊断方法

高胆红素血症是新生儿时期的常见疾病，也是新生儿就医的主要原因。新生儿ABO溶血病是新生儿高胆红素血症的常见病因之一，新生儿早期血清中胆红素水平严重增高可引起胆红素脑病或核黄疸，继而导致听力丧失、脑性瘫痪、智力发育异常等后遗症，最终给家庭和社会带来沉重负担。中华医学会儿科分会新生儿学组与中国新生儿胆红素脑病研究协作组曾组织多家单位通过多中心流行病学调查发现国内新生儿胆红素脑病发生率并不低，约占4.8%[1]。因此，早期诊断和早期治疗新生儿ABO溶血病是减少新生儿神经系统后遗症的关键。

目前高胆红素血症的诊断采用血清总胆红素（serum total bilirubin，TBil）测定，临床可参考TBil水平来评估新生儿黄疸风险及指导治疗。经皮胆红素水平（transcutaneous bilirubin，TCB）测定也是临床上检测高胆红素血症的常用方法，此方法为无创性检测，可避免有创血管穿刺，也可动态观察胆红素水平变化。理论上TBil与TCB水平应一致，但受皮肤色素及光疗等因素影响，两者测量值在临床中往往不完全一致[3]。

除临床表现和高胆红素血症诊断外，目前用来诊断新生儿ABO溶血病的实验室指标主要包括母婴ABO血型不合、母亲血型IgG抗体阳性以及婴儿红细胞释放试验单项阳性或游离抗体阳性加改良直接Coombs试验阳性[4]。但有研究发现，改良直接Coombs试验阳性对新生儿ABO溶血病的治疗预测价值较低，仅有约9%需要换血治疗，13.5%～23%可能需要光疗[5-6]。但新生儿ABO溶血病所致的严重高胆红素血症可遗留无法治愈的神经系统后遗症，需早期诊断及干预。上述检查方法复杂并且采血量较大、检测较费时，对判断溶血严重程度的意义有限，不宜作为早期筛查指标。近年来，国内研究发现在未得到血清免疫学结果时，COHb可作为新生儿ABO溶血病的早期筛查指标[7-8]。

2 COHb代谢

COHb是由一氧化碳（carbon monoxide，CO）与血红蛋白结合而成。人类内源性CO的产生主要有两条途径：（1）由还原型辅酶Ⅱ（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）微粒体脂质过氧化产生，目前机制尚不清楚；（2）由NADPH和细胞色素P450的血红素加氧酸（heme oxygenate，HO）的催化分解作用产生。大部分内源性CO主要来源于第二条途径，绝大部分CO由肺脏排出体外，少部分CO与血红蛋白结合形成COHb存在于人体内。正常状态下，机体内75%的CO来源于循环中红细胞代谢，新生儿体内红细胞破坏后，在血红蛋白氧化还原成胆红素Ⅸa的过程中，可同时产生内源性CO。血液中的CO转变为COHb后，经血液循环转运至肺部，再进行气体交换，最终随呼吸排出体外[8-9]。正常情况下，机体内大约0.4%～0.7%的血红蛋白与CO可结合成COHb。研究发现，健康新生儿出生1周后的COHb水平较成人高，其中出生后1～2 d最高[8]。人体内HO的分布十分广泛，因此CO的产生部位也可能十分广泛，包括肝脏、脾、脑和红细胞生成系统等[10-11]。内源性CO生成的影响因素很多，包括药物、性激素及海拔、吸烟等各种因素[11]。人脑内有丰富的HO，研究发现新生儿缺血缺氧性脑病患儿内源性CO水平增高，可能对脑血管有影响，但作用机制还不非常清楚，需进一步探讨[12]。血液COHb测定方法包括CO-血氧分析法、气相色谱法、分光光度计法和呼出气法等。目前大多数实验室采用CO-血氧分析仪测定血液COHb，CO-血氧分析仪是一种多波长分光光度计,可测定与临床有关的血红蛋白衍生物。该法具有操作简便快速的优点,目前国内应用也较普遍。呼出气法CO测定也是一种简便实用的无创检测法[11]。

3 COHb在新生儿ABO溶血病中应用

新生儿ABO溶血病起病早、进展快，短期内可导致红细胞大量破坏从而引起间接胆红素升高。因此，早期发现新生儿时期高胆红素血症对于及时诊断和治疗新生儿ABO溶血病具有十分重要的意义。Tidmarsh等[13]发现血红素在形成胆红素的过程中会释放出CO，测定呼出气中CO的含量能够反映患儿体内胆红素生成的速度，可用于指导溶血病患儿治疗及判断预后[13]。2014年国内《新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识》中提到，必要时检测血液中COHb水平可替代测定呼出气CO含量，作为胆红素生成情况的参考[3]。

目前，国内外均有一些研究证实新生儿溶血病患儿体内的COHb可异常表达，提示COHb水平升高是导致新生儿核黄疸、胆红素脑病等不良预后的重要因素。Lozar-krivec等[14]通过86例的单中心小样本研究证实了COHb与新生儿溶血的相关性,认为COHb是衡量胆红素生成的敏感指标之一，可作为评估溶血的一项有力参数。早在上世纪80年代，国外已有学者开始探索内源性CO是否能够衡量体内胆红素产生水平。近年来，Schutzman等[15-17]研究认为内源性CO可衡量新生儿体内的胆红素产量，与其他指标比较，可更早期地识别快速进展的高胆红素血症的新生儿。国内研究同样发现，COHb是辅助诊断新生儿ABO溶血病的敏感指标，若结合网织红细胞（reticulocyte，Ret）和血色素，对该病的早期诊断、及时干预和判断疗效等方面参考价值更高[7-18]。杨爱娟等[19]通过800余例高胆红素血症新生儿的相关研究发现，非ABO溶血病的新生儿在出生3 d后COHb水平有明显下降；通过ROC曲线还发现，单独采用COHb来诊断新生儿ABO溶血病，若以COHb≥1.4%为标准作为阳性的诊断指标，其灵敏度为55.82%，特异度为72.81%，若联合Ret，则COHb诊断ABO溶血病的灵敏度为26.46%，但特异度可高达93.78%，也有研究提示COHb有助于高胆红素血症原因的鉴别。田亚慧等[20]发现，新生儿ABO溶血病患儿体内COHb水平较非溶血性黄疸患儿高，且COHb与胆红素的上升速度呈正相关，提示COHb水平的测定可有效预测新生儿溶血性黄疸的程度。

新生儿ABO溶血病患儿胆红素水平在短期内可明显增高，应早期采取措施积极治疗。临床上治疗新生儿ABO溶血病的一项重要治疗措施就是大剂量静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG），因为大剂量IVIG可封闭单核巨噬细胞系统的Fc受体，使致敏的红细胞不能破坏或延迟破坏，从而减轻溶血程度，降低血清胆红素水平。对新生儿严重溶血病患儿应尽早使用大剂量IVIG进行干预，可减少胆红素脑病的发病率及降低换血概率。近年来有研究提示新生儿体内COHb水平的动态监测有助于治疗效果的判定。国内外均有研究发现在应用大剂量IVIG治疗后，新生儿ABO溶血病患儿机体的C0Hb水平显著下降，从而证实了IVIG疗效可靠[21-22]。

4 展望

除新生儿ABO溶血病外，人体内COHb水平与血液病（贫血、溶血等）、危重症（多器官衰竭等）、感染（脓毒性休克、腹膜炎、呼吸道感染等）等多种疾病相关[11]。多种疾病状态下，机体CO合成水平增加可能是机体的适应性反应[23]。目前，COHb并不是诊断新生儿ABO溶血病的特异性指标，但鉴于其检测快捷的特点，多数研究认为COHb水平既可作为新生儿ABO溶血病的早期筛查指标，又可作为判断溶血严重程度的重要指标。然而近年来，国内外关于COHb的高质量研究较少，缺乏前瞻性研究数据，加之国内临床医师对其重视程度较低，且目前对于诊断新生儿溶血病尚无统一具体的标准，导致对于C0Hb的临床研究仍有诸多未知。

综上所述，COHb与新生儿ABO溶血病的关系密切，可作为早期诊断、鉴别诊断及疗效、预后判断的重要参考指标，但由于新生儿ABO溶血病的影响因素较多，且国内外尚无系统性多中心大样本的研究,亦尚未在国内临床常规实施检测,因此还需更多的可行性研究结果来证实COHb在新生儿ABO溶血病中应用的可靠性。