基于聚己内酯的软组织填充剂Ellansé® 的研究现状

李 丹 ，石庆华 ，陈向荣 ，邢 新 *

（1.生命树医疗美容门诊部，上海，200035；2.91251 部队卫生队，上海，200940）

面部老化是人体老化的主要表现之一，包括面部皱纹、上下睑袋的形成（尤其是下睑袋）、鼻唇沟的加深、软组织容量减少以及面部骨骼特别是颌骨的变化等。面部年轻化的方法主要分为手术和非手术两种，手术虽然可以显著改善面部的软组织松弛及皱纹，但存在操作复杂、创伤大、恢复慢、切口瘢痕明显等不足，适用于衰老较重的患者。注射和光电等微创疗法在轻中度患者中效果良好，且恢复时间较短等，成为目前热门的医疗美容项目。软组织填充剂进行组织增容已有 20 余年，有多种软组织填充剂可选择，如非动物源性透明质酸（nonanimal stabilized hyaluronic acid，NASHA）、羟基磷灰石钙（calcium hydroxylapatite，CaHA，微晶瓷）和聚左旋乳酸（poly-L-lactic acid，PLLA）填充剂等，它们都显示了各自的有效性和持久性。2009 年，一种基于聚己内酯（Polycaprolactone，PCL）的新型生物刺激性软组织填充剂-Ellansé®（Sinclair 医药公司产品）出现在欧洲美容市场，此后推广应用到 60多个国家[1-4]，我国于2021 年 4 月批准使用。本文综合文献对 PCL 软组织填充剂（PCL-filler) Ellansé®产品近年来的临床应用和研究进展作一综述。

1 Ellansé®概述

1.1 成分与型号

Ellansé®是由 PCL 微球和羧甲基纤维素（Carboxymethylcellulose，CMC）凝胶组成。有四种型号，即：Ellansé-S (短效,S 型),Ellansé-M (中效,M 型),Ellansé-L (长效,L 型) 和Ellansé-E (超长效,E 型)，预期的活体效果持续时间分别为 1、2、3 和 4 年(L 型和 E 型的作用持续时间是根据 S 型和 M 型和临床数据及已知的 PCL-降解行为推算的)。持续作用时间取决于初始聚合物（高分子材料）链长和产品完全吸收的时间[1,3,5]。

1.2 Ellansé®的理化特性与作用原理

组成成分中，PCL 通过酯键的水解发生生物降解和吸收，代谢终产物为二氧化碳（CO2）和水（H2O），两者可被完全排出体外。这种基于 PCL 的刺激剂一个重要特征是具有刺激新的胶原合成的能力，在 PCL 微球刺激胶原新生的同时，CMC 凝胶载体在 6～8 周内逐渐被吞噬细胞吸收。2017 年，Marie-Odile Christen 等对注射 Ellansé 的实验动物皮肤活检标本进行了组织学和组织化学分析，结果表明 PCL微球周围有新合成的胶原沉积，并且 I 型胶原逐渐超过 III 型胶原，因此可获得比其他可吸收的长效产品更好的效果与更快的起效期。同时，对接受治疗的人体皮肤活检结果也证明了这种胶原刺激作用[3,6,7]。

2 Ellansé®的特点及优势

2.1 高组织相容性

Ellansé®内含有 70%的 CMC 凝胶载体和 30%的PCL微球，CMC 和 PCL 的成分被 FDA 认定为安全材料，它们的生物相容性和生物降解性已被多个学者研究报道。二者都有很好的生物相容性，并被用于许多欧共体标志（CE-marked）和美国 FDA 批准的医疗器械，如皮肤填充剂、口腔颌面外科、伤口敷料和可控性药物缓释系统等。PCL 是一种生物可吸收性无毒医用高分子材料，具有可控和安全的生物吸收特性，微球呈球形，表面光滑，直径为 25～50 μm，具有最佳的生物相容性，不易被吞噬细胞吞噬，有助于成纤维细胞的快速黏附和胶原的再生。PCL 微球均匀地悬浮在羧甲基纤维素（CMC）凝胶载体之中，其内部的降解速率远大于表面的降解速率（Bulk Degradation，本体降解）。PCL微球在降解过程中，一直保持粒径均一且表面光滑平整，后期不会再次引起炎性反应，且能发挥 PCL 极强的刺激胶原再生的能力[6-9]，无须补打即可延长效果维持的时间。微球的代谢终产物为二氧化碳和水，无免疫原性，不良事件（adverse events，AEs ）发生率极低。

2.2 高弹性模量和高粘度

弹性模量是描述物质弹性的物理量，弹性模量越高，产品的塑形性越好。Ellansé®中CMC 弹性模量约为 1000 Pa，远高于传统交联 HA。Ellansé®相比于其他填充剂，具有更高的动力黏度（η≈1000 KcP ）。Ellansé®特有的高粘度与高弹性模量可以固定PCL微球，保证其不团簇、不位移，直至胶原的形成；同时使其保持注射后的完整度，有利于塑形与提升，不易移位,利于精准注射，填充即刻即能达到预期的最佳效果，量少效佳，不需过度矫正[2,8]。

2015 年 Galadari H 等研究报道比较生物刺激性 PCL 软组织填充剂（Ellanse-S，荷兰AQTIS 医药公司生产）与非动物源性透明质酸真皮填充剂 Perlane（瑞典生产）矫正鼻唇沟的安全性和有效性。治疗后 6、9、12 个月，注射 Ellanse-S 一侧的鼻唇沟较之注射透明质酸一侧的鼻唇沟皱纹严重程度改善更显著，整体美容程度有较大改善。且Ellansé®较透明质酸填充效果持续时间更长[2,6]。

3 Ellansé®的临床应用

3.1 适应证

PCL 软组织填充剂适用于皮下层植入，包括皮下植入矫正面部皱纹和其它结缔组织缺陷[9]，其可提供即刻增容效果。PCL 微球通过刺激胶原新生延长效果持续时间，这些作用已在动物和人体研究中得到验证。Jong Seo Kim 等研究发现，皮内注射 PCL 填充剂通过新胶原生成治疗皮肤萎缩后，面部真皮厚度增加。PCL 填充剂-M型号可在皮肤中残留超过 4 年[10,11]。临床研究已经评价了 PCL 填充剂矫正鼻唇沟、额部皱纹、面部容量减少和手部衰老体征的有效性、安全性和持久性。这些临床研究支持 Ellansé®的安全性和有效性。最近，一项矫正鼻唇沟的临床试验表明，基于 PCL 的软组织填充剂用于面部治疗具有安全性和良好的耐受性。另一项初步研究证明，基于 PCL的软组织填充剂用于手部年轻化也是安全、耐受良好和有效的[1,4-6,12-14]。

3.2 注射部位及方法

3.2.1 麻醉

除了注射填充常用的表面麻醉药膏涂抹、局部浸润麻醉、神经阻滞麻醉以外，PCL 填充剂还可以通过肿胀溶液预注射[15]来降低疼痛。

3.2.2 注射技术

Ellansé®的注射方法与透明质酸填充剂的注射相似，应特别控制注射量，单点不超过 0.2ml。Ellansé®具有可控的刺激胶原再生能力，无须过度矫正。甚至在软组织覆盖不足的部位，如鼻部、木偶线和颌前，可适当矫正不足[3,13]。另外严格把握注射层次，不应过浅以免产生局部隆起凹凸不平，注射后治疗部位应轻压按摩以确保均匀分布。

骨膜上注射：使用 27G 针头，经皮进针至骨膜表面，常用于鼻唇沟P 点（“外眦与口角的连线”与“耳屏与鼻翼缘顶点连线的交点”）、NL1/NL2 点（NL1 位于鼻翼基底部旁开 0.5cm 处，NL2 位于鼻翼基底部下方与上唇交界处）、额部、眉外侧、颌前沟、鼻部、颧部、颏部等深层凹陷的矫正[3,13,14,16-18]。

扇形注射法：使用 22～25G 钝针，在针头退至注射线底时改变注射方向，形成新的注射线，使药物覆盖到所需填充区域。常用于手部、颞部、颧下区部、木偶线或唇颏沟、颌前沟等处[3,12]。

垂直交叉注射法：使用 22～25G 钝针，以一连串平行的直线注射于皮下层，另一串平行直线，同样的注射方法，与原注射线垂直。常用于注射鼻唇沟间接提升 C 点（C1：颧弓发际线前缘 0.5cm 左右，C2：下颌角）、手部、颧下区、木偶线或唇颏沟等处[3,12]。

线性注射法：使用 25～27G 针头，进针至皮下层后，一边注药一边缓慢后退。常用于注射鼻唇沟间接提升NL3 点（位于“角膜外侧缘垂线”与“外眦和口角连线”交汇处）、手部、额部、眉外侧、颏纹等[3,12,16-18]。

3.3 注意事项

首先，注射操作要求层次准确，操作精细轻柔；单点注射剂量不超过0.2ml；颧部注射时，少量深层注射，减少影响淋巴回流的可能性；注意回抽，边推注边密切观察局部情况和求美者反应；重点关注不同区域严格控制的注入量和禁忌注射的部位（如唇、眉间和眼睑）。其次，在注射前需要评估求美者的全身状况，既往史等等，自身免疫性疾病、妊娠、哺乳、正在使用大剂量激素、未控制的糖尿病、代谢综合征、治疗部位任何感染征象、活动性疱疹、凝血/出血性等等疾患不适合做Ellansé®注射治疗。最后，应嘱咐病人治疗后最初 24 小时保持面部清洁，不要化妆，避免暴露于热与辐射（桑拿，太阳）、游泳/淋浴和饮酒[3]。

4 Ellansé®的并发症及其处理措施

目前 Ellansé®的临床研究报道显示，AEs发生率很低。报告的不良反应病例多与注射操作本身有关，例如水肿，可数日后自行消失。结节或硬结常与操作不规范相关，例如注射层次过浅或推注速度过快。FDA 和许多专家已经论述了注射软组织填充剂可能发生的不同类型的不良反应[3]。最近，Moers-Carpi M等在一项欧洲多中心前瞻性研究中发现，Ellansé®所有的 AEs 报告均发生于治疗后的 18 个月内，在随访18～30 个月的受术者组（3个中心，n=29）中，没有不良事件发生[1]。

4.1 早期AEs 及处理

4.1.1 注射部位反应（Injection site reactions，ISRs）

Moers-Carpi MD 等（2021）报道在两侧鼻唇沟注射Ellansé®治疗后当日，52%的受术者感觉疼痛，48%发红，43%变硬，37%肿胀。无发痒或褪色发生，包块、隆起或青肿、瘀斑罕见。这些即刻反应在短期内即可消失。注射部位短期的不良反应是肿胀和红肿，分别占受术者的 5%和 14%。根据受术者数据反馈，注射部位反应持续时间短暂：为 2～4 天，通常为轻度或中度，受术者右侧和左侧的发生率分别为 39%和 38%。报告中有严重青肿/瘀斑者＜20%，有硬结或包块者 ≤14%，有发红或疼痛/压痛者≤10%，有颜色变化者 6%，有瘙痒症状者≤3%。1例表现为两侧面部严重瘀斑，注射 2 小时后发生，持续 15 天；1 例表现为双侧眼睑下瘀斑和面部中度水肿，发生于注射当日，持续 8 天[1]；Lin SL 等[19]在 2015～2018 年间对 1111例病例进行跟踪观察，其中 50 例（4.5%）水肿持续超过 2 周，39 例（2.7%）青肿，8 例（0.72%）颧水肿，5 例（0.45%）暂时可触及肿块，2 例（0.18%）出现色斑。没有血管内注入、结节/肉芽肿或感染发生。肿胀可在第一周使用泼尼松（1mg·kg-1·d-1，口服，每日一次）直至水肿消退，第二周逐渐减量（20～30mg/d，口服，每日一次）;所有的 ISRs 均可自行缓解恢复。

4.1.2 血管栓塞

血管栓塞是注射填充治疗中较为严重的并发症，受到医生学者们的广泛关注。目前尚无该产品出现此类并发症的报道。

4.2 晚期AEs 及处理

迟发性结节多于4周后发生，包括结节和肉芽肿。Moon SY(2017)报道 1 例面部注射 Ellansé®3 年后局部发生肉芽肿病例，口服强力霉素(100 mg，每天 2 次)治疗 1 个月后，皮下结节略微减小[20]。Ewa Skrzypek 等报告 1 例接受 Ellansé®鼻唇沟注射的患者，1 年后注射部位出现包块和肤色变浅，组织病理学检查证实为异物肉芽肿[21]。Moers-Carpi MD 等报道经 Ellansé®治疗后 18 个月时，有硬结和有包块的受术者各占 1%。1 例注射后1 个月时，左侧鼻唇沟有光亮的小突起，持续 31 天。1 例注射后 9 个月时右侧鼻唇沟处出现一硬结，即时实施第一次皮质类固醇注射治疗，18 个月再次注射皮质类固醇，最终治愈；1 例注射后 18 个月时双侧鼻唇沟出现轻度硬结，4 个月内自行消失[1]。Chiang 等报告 1 例眼周注射Ellansé®后泪槽部位发生肉芽肿，经手术切除治愈[22]Juan Ortiz-Álvarez 等报道，一名患者在接受面部 Ellansé®注射 2 个月后，注射部位出现皮下结节，在组织学上与结节病相符合，口服强的松+皮下注射甲氨蝶呤治疗，明显改善了外观和体征[23]。

5 展望

Ellansé®在面部年轻化的临床研究中已经取得了一定的治疗效果，但还有一些问题亟待解决，比如临床适应证的扩展，材料的优化，注射技术的改进，血管栓塞等严重并发症的管控等。解决这些问题，不但有利于材料学的研究进步，更有助于推动基于 PCL 的软组织填充剂在整形外科乃至其他学科领域中的应用。