脑血管病临床研究设计现状、存在的问题及对策

金奥铭，严鸿伊，向祥龙，潘岳松

脑血管病是我国居民的第三位死因和首要致残原因，已成为严重影响我国居民健康的重大公共卫生问题[1]。在此背景下，急需更多的高质量临床研究提供针对脑血管病预防和诊疗的循证证据，从而降低我国脑血管病的发病率和死亡率。可喜的是，近年来随着国家对临床研究的重视和投入增加，我国脑血管病临床研究如雨后春笋般蓬勃发展起来，各地开展的临床研究项目越来越多。但是，在目前众多的临床研究项目中，能真正实现转化、指导临床甚至改写临床指南的高质量研究却凤毛麟角。本文将简要介绍我国脑血管病临床研究设计的现状，剖析其中存在的方法学问题与挑战，并据此提出相应的对策。

1 我国脑血管病临床研究设计现状

近年来，随着国内医疗及学术机构对临床研究的重视，各地开展的临床研究项目越来越多。其中，在临床登记队列和随机对照试验方面开展了大量的研究，取得了可喜的成效，这些领域也获得了长足的发展。截至2021年9月，我国共有642项脑血管病临床研究在clinicaltrial.gov网站上登记注册，累计至少需要188万例研究对象。其中181项研究已完成，259项研究正在进行中，其余研究处于暂停、中止或撤回的状态。这些研究中69%是干预性研究，另外31%是观察性研究。

临床疾病登记研究是较易执行的临床研究方法之一，是一种观察性研究，在方法学上隶属队列研究的范畴。2002年开始，成都、南京等地区分别开展了针对卒中的前瞻性病例登记研究，并对病例进行长期随访，系统性地研究卒中的分类诊断、危险因素、治疗措施的疗效、预后及其影响因素等[2-3]。2006年，中国脑卒中医疗质量评估协作组在我国32个城市、62家医院前瞻性地收集了6416例新发急性卒中患者的治疗用药情况，发现我国缺血性卒中的实际治疗与国家及国际临床治疗指南中的要求尚存在一定差距[4]。2007年，针对急性脑血管事件住院患者的全国前瞻性登记研究——中国卒中登记研究（China national stroke registry，CNSR）启动，该登记项目包括了全国31个省、直辖市和自治区的132家医院，共纳入21 902例患者[5]。2012年6月，CNSR-Ⅱ研究启动，共招募了219家医院的19 604例急性缺血性卒中住院患者[6]。CNSR-Ⅲ研究于2015-2018年开展，共招募了201家医院的15 166例缺血性卒中或TIA患者，收集了患者的基本信息、住院期间检查与治疗、血液样本、影像信息及卒中发病3个月、6个月和1年的预后信息，为深入研究缺血性卒中的预后和影响因素提供了大量的证据[7]。此外，在国家神经系统疾病医疗质量控制中心的指导下，中国卒中学会的志愿者团队于2015年在全国范围内搭建了中国卒中中心联盟（Chinese Stroke Center Alliance，CSCA）平台[1]。该平台从多维度收集患者住院期间的数据，为持续改善我国卒中医疗服务质量和发展卒中中心提供了宝贵的数据支持。

随机对照试验是检验干预措施有效性和安全性的“金标准”，是获取循证医学最高等级证据的主要研究方法。近年来，我国的研究者逐步开展了大量的临床研究，特别是在抗血小板治疗、医疗服务质量改进、取栓治疗等脑血管病治疗的难点与研究热点领域，进行了深入的探索。2013年，多中心、随机对照、双盲试验——氯吡格雷用于急性非致残性脑血管事件高危人群（clopidogrel in high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE）研究结果显示，与单用阿司匹林比较，联用氯吡格雷和阿司匹林可显著降低轻型缺血性卒中和TIA患者发病90 d时卒中的复发风险，且不增加出血风险[8]。这一研究结果先后被美国、中国、加拿大和欧洲等国家和地区的临床指南作为高级别循证医学证据应用和推荐。之后的CHANCE-2研究进一步评估了携带CYP2C19功能缺失等位基因的轻型卒中和TIA患者中替格瑞洛联合阿司匹林相比氯吡格雷联合阿司匹林的疗效[9]。2018年，脑血管病急性期诊疗技术规范化应用和医疗质量评价与持续改进技术（intervention to bridge the evidence-based gap in stroke care quality，GOLDEN BRIDGE-AIS）试验采用整群随机对照设计，评估了医疗服务质量改进对医师遵循指南的依从性和患者预后的影响[10]。2020年，中国三级医院直接动脉取栓恢复大血管闭塞性缺血性卒中患者血流（direct intraarterial thrombectomy in order to revascularize acute ischemic stroke patients with large vessel occlusion efficiently in Chinese tertiary hospitals，DIRECT-MT）研究采用前瞻性、随机、开放标签、盲法结局评估的临床试验设计，在缺血性脑血管病患者再灌注治疗领域取得了新的突破。该研究显示，针对发病4.5 h内的前循环大血管闭塞性缺血性卒中患者，直接取栓治疗的90 d临床结局不劣于桥接取栓治疗[11]。多中心、前瞻性、开放性、随机对照试验——基底动脉闭塞取栓与标准内科治疗对比（acute basilar artery occlusion：endovascular interventionsvs.standard medical treatment，BEST）研究探索了取栓治疗治疗后循环（椎基底动脉）脑缺血事件的临床疗效和安全性。虽然该研究因跳组率高等原因被提前终止，但研究结果仍为椎基底动脉闭塞取栓治疗提供了一定的证据，在国际上率先对后循环卒中取栓治疗进行了探索[12]。2021年，我国另一项针对直接血管内治疗的多中心、随机对照试验—急性缺血性卒中直接血管内治疗与桥接治疗的比较（direct endovascular treatment versus bridging therapy for patients with acute ischemic stroke，DEVT）试验发现，对于大血管闭塞性卒中患者中，单独血管内治疗不劣于阿替普酶静脉溶栓桥接血管内治疗[13]。

近年来，我国这些临床试验的结果相继在国际顶级学术期刊发表，在国际脑血管病研究领域发出了中国声音，并为全球脑血管病患者的诊疗做出了巨大贡献。这些研究的发表，也标志着我国脑血管病高质量的临床试验着眼于现阶段医疗指南和临床实践的重大问题，研究实施和数据管理规范，已达到国际临床研究最高标准。

2 我国脑血管病临床研究存在的方法学问题

2.1 临床研究的方法学设计存在缺陷 过去10年我国脑血管病的临床试验快速发展，2010-2019年发表的多中心、随机对照试验数量是2000-2009年发表的1.3倍[14]。虽然目前我国脑血管病研究数量庞大，但获得国内外同行认可的高质量研究较少。其中，很多研究在开始之前，没有经过科学的设计，方法学存在缺陷。有学者对我国卒中临床治疗多中心、随机对照试验的方法学质量进行了评价，结果显示，2000-2019年我国大陆地区已发表的卒中多中心、随机对照试验共90项，正确使用随机方法、分组隐藏、盲法、报告使用意向性分析以及报告了是否失访的比例分别为74%、39%、67%、11%和92%[14]。其中的大样本（样本量≥500例）临床试验正确做到随机分组、完善的分组隐藏、双盲、安慰剂对照，并采用终点指标随访3个月及以上的药物研究仅有3项，采用盲法评估的非药物研究仅有3项[14]。很多临床研究在发表时并未遵循试验报告统一标准（consolidated standards of reporting trials，CONSORT）等相应声明报告研究细节，甚至缺少重要内容，因此研究质量的评价较低。此外，在统计分析方面，存在没有在设计开始时制订数据管理和统计分析计划、统计方法选择错误、实效性临床试验没有采用意向性分析、观察性研究偏倚控制不充分等问题。由此可见，我国脑血管病临床试验数量虽然稳步增长，但在方法学上的整体质量水平欠佳，全面符合国际标准的临床试验非常匮乏。

2.2 临床研究实施环节管理不规范 研究实施环节管理不规范也是造成部分临床研究项目质量较低的一个重要原因。部分研究存在开始实施前没有制订规范的研究者手册和标准操作规程，没有对分中心的研究人员进行深入的研究方案操作细节的规范化培训，项目实施过程中没有规范的数据管理与质量控制，没有独立的第三方数据监查，以及研究入组进度慢等问题。研究对象入组后可能因各种原因，如不符合纳入和排除标准、撤回知情同意、违背方案、出现不良反应等不再接受随访退出研究。如果在研究实施过程中没有很好的组织管理与质量控制，势必会影响研究的质量。此外，有些前瞻性研究存在失访比例高的问题，当失访比例过高时，研究对象的选择偏倚和不足的样本量会严重影响研究结果，降低研究的质量。

2.3 临床研究方法学团队与人员匮乏 虽然近年来我国脑血管病领域的临床研究蓬勃发展并取得了可喜成果，但其发展时间相对较短，从事这一领域的方法学专业和专职人员较少，组织机构设置也尚不完善。专业的研究设计、项目管理、数据管理和统计分析需要由相应专业的专职人员完成。虽然部分临床医师在学习阶段或工作后参加了临床研究方法学的培训，但仍无法满足专业的需求。目前，国内部分医疗机构依托国家神经系统疾病临床医学研究中心、国家老年疾病临床医学研究中心等国家级临床医学中心及其区域临床研究中心，设置了专职的临床研究机构，配置了相应的方法学专业和专职人员，但仍有部分机构无专职的方法学团队和人员，无法为我国日益增长的脑血管病临床研究项目提供充足的专业方法学支持。

3 对策与展望

3.1 加强现有的临床研究管理，提升研究质量针对目前我国脑血管病领域研究的现状，应依据国家相关临床研究政策、临床研究规范和专家共识等要求，加强医疗机构与临床研究相关部门的协作，增强临床研究项目的组织、管理与质量控制，提升现有研究的质量。建议脑血管病临床研究在项目启动前邀请方法学相关的专家讨论与把关，与统计专家合作，提前制订统计分析计划，确保研究方案设计的科学性和可行性。研究实施过程中，须加强研究过程管理与质量控制，进行规范的数据管理并聘请第三方监查，减少数据缺乏与失访。在结果报告阶段，遵循CONSORT等相关声明规范报告研究细节，提高研究报告的质量。

3.2 完善临床研究部门设置，引进专职人员虽然目前我国部分医疗和研究机构依托于国家及区域临床研究中心或院级研究中心，已设置了相应的临床研究中心或部门，但多数医院仍缺少专门的临床研究机构和专职的临床研究方法学人才。如果有条件，应尽快完善临床研究相关专职部门的设置，盘活机制，完善临床研究人员的薪酬和管理政策，吸引更多临床研究项目管理和方法学的专职人员加入脑血管病领域的研究，为更好地承接和开展临床研究项目提供基础。

3.3 加强临床研究方法学培训 鉴于当前从事临床研究人员的理论基础薄弱、专职和专业人员缺乏等现状，加强现有从业人员的临床研究方法学培训显得尤其重要。由于临床研究的复杂性，临床医师在本科和研究生学习期间所学的知识并不能满足实践的需求，需在进入职业后进一步加强临床研究设计、项目管理、临床样本管理、数据管理和统计分析方法等多方面的方法学培训，以便为脑血管病的临床研究提供有效的专业支撑。

总之，近年来我国脑血管病领域的临床研究已取得了稳步的提升，并取得了可喜的成绩，部分研究已走在国际前列并在国际上产生了较大的影响，但仍存在多数研究质量较低、设计不合理、实施不规范等问题。未来医疗机构应努力完善临床研究部门和人员的设置，加强临床研究方法学培训，努力提高我国脑血管病临床研究的质量，以更好地为脑血管病领域提供高质量的循证医学证据。