空间导航功能神经网络研究进展

王会会，白秋菊，常琳丽，张彦海，迟丽屹

空间导航指人体根据外部环境在大脑内构建导航地图的复杂过程，正是基于这一高级过程，人体才能在空间环境中自由移动，从而完成各种任务来维持生存[1]。空间细胞特指大脑内与空间导航功能相关的细胞，主要分布于海马-内嗅区[2]。空间导航能力的下降是认知功能减退的最早指标之一，也是影响神经系统疾病患者社会功能恢复的重要因素之一。常见的认知功能减退性疾病如卒中、脑小血管病、阿尔茨海默病等大多损伤了海马、内嗅区（entorhinal cortex，EC）等与空间导航相关的脑区[3-4]。了解空间导航相关脑区及其神经网络机制，可早期预防空间定向障碍的发生并指导治疗。

空间导航功能的实现主要由大脑皮质中的海马-内嗅区系统主导，并由其特定类型的神经元编码[5]。掌握与空间导航功能相关的神经细胞及神经网络通路对了解空间定位能力有重要意义。本文旨在综述与空间导航有关的大脑结构和空间细胞作为一个网络（称为导航网络）协同工作的机制，以及空间导航功能障碍与临床常见疾病的相关性。

1 空间导航功能的研究历史

1971年，O’Keefe等[6]首次报道了在行为自由大鼠脑的海马体中存在一些位置细胞，当大鼠在某一空间位置时放电，但当时这一研究结果未得到重视。直至1978年，O’Keefe等[7]详细研究了位置细胞形成大脑空间导航或认知地图的神经机制，阐明了位置细胞与个体空间位置的变化有关这一理论，并提出了海马体的定位功能。继位置细胞被发现后，1984年Ranck[8]发现了另一种空间细胞——头向细胞，并证明头向细胞可以像指南针一样对动物所面对的方向做出反应，并肯定了O’Keefe海马系统定位功能的说法。2004年，Moser夫妇研究发现海马上游区域——EC在空间导航功能中发挥着重要作用，2005年进一步研究证明，网格细胞是EC中发挥主要功能的空间细胞，当动物处于陌生环境时，网格细胞以连续重复六角形磁场的网格样放电进行路径整合[9-10]。2014年诺贝尔生理学或医学奖被授予位置细胞的发现者John O’Keefe、网格细胞的发现者May-Britt Moser和Edvard I Moser，以表彰其提出大脑定位系统神经机制的贡献[11]。目前，许多研究者在前人研究的基础上，将空间导航功能作为认知功能筛查的指标之一[3]，也尝试将人类空间导航的发生机制应用于虚拟现实技术中，以期在人工智能领域取得突破。

2 大脑皮质空间导航区域的解剖结构

成功的空间导航需要多个大脑区域协同工作，部分学者认为参与空间导航的大脑皮质大致可分为3个网络区域：一个是由颞叶内侧组成的核心区域，另外两个是位于顶叶和额叶的扩展区域。核心网络区域是主要负责空间导航功能的大脑皮质[12]，主要包括海马区、EC、海马旁回、压后皮质和丘脑等区域[1]，这些区域各有分工，通过协同工作来获取、整合、存储和定位空间信息。通过静息态功能磁共振成像分析这些区域构成的层次化神经网络图，依据功能不同可分为3个相对独立的部分，即场景识别、认知地图形成和运动方向确定[1]。研究证明，海马旁回和压后皮质与场景识别有关，海马区和EC与认知地图形成有关，而丘脑与运动方向确定有关[13-14]。目前关于扩展网络区域的研究较少，推测顶叶与空间意象和方位决策有关，而额叶与导航过程中的感觉信息处理有关[12，15-16]。

海马体是接收多种感觉信息传入的中枢，由齿状回（dentate gyrus，DG）和海马角（cornu ammonis，CA）组成，CA分为CA1、CA2、CA3和CA4[17]。视觉信息和空间信息通过嗅周皮质到达海马体，然后到达内侧EC；听觉信息和触觉信息通过嗅周皮质和外侧EC通路到达海马体。除了接受皮质信息的输入外，海马体还通过嗅周皮质和后嗅皮质接收大量皮质下信息的输入，如来自丘脑的信息。海马体特别是CA1区含有大量编码环境位置信息的位置细胞[18]。EC是连接海马体和海马旁系统的大脑皮质，是海马体皮质信息输入的主要来源[17]。EC的第二层（EC2）和第三层（EC3）含有大量的网格细胞，海马体和EC协同工作形成和构建环境的认知地图[1，17，19]。

海马旁回主要分析地标的几何特征，而压后皮质基于几何结构确定人体所处的位置和方向。海马旁回和压后皮质在功能上互补，主要参与视觉场景感知[1，20]。丘脑含有头向细胞，为导航提供运动方向信息。

3 空间细胞的分类及信息传递机制

大脑皮质认知地图的构建是通过神经元的编码完成的。研究者通过记录生物体在空间环境中神经细胞的放电活动，发现一系列与空间导航相关的空间细胞，包括位置细胞、网格细胞、头向细胞、中间神经元、边界细胞、整合细胞和运动敏感性细胞[2，19，21-22]。目前研究多关注前三种细胞，针对其他细胞的研究较少，但这些细胞协同位置细胞、网格细胞和头向细胞来完成空间导航相关神经网络通路的放电活动，在空间导航发生过程中也发挥着重要作用。

3.1 位置细胞 位置细胞是生物体在空间环境中被特异性激活的海马锥体细胞，可同时编码位置和速度，细胞间通过互相连接的突触感知位置关系[23]。当个体移动时，位置细胞的放电频率会不断变化，但每个位置细胞在空间中相对应的特定位置放电频率增加，这些放电频率增加的区域称为位置野[24]。一般情况下，位置细胞的放电受运动方向或非空间因素的影响，而位置野受空间内的显著线索或地标的影响[22]。认知地图的形成过程是位置细胞建立大脑区域与外界物理世界映射关系的过程，一旦外界环境改变，位置细胞将会改变其放电的位置野，这种现象被称为重定位[22]。重定位有速率重定位和全局重定位两种形式。速率重定位改变放电速率，受环境非空间特征（如墙壁颜色）的影响，而位置野的位置及位置野的关系不变[15]。全局重定位受空间环境因素的影响，位置野的位置及位置野间的关系变化是不可预测的，一种环境中的位置野和另一种环境中的位置野之间没有相关性，即随机重新映射[15]。随机重新映射与位置野的不规则分布模式一致，表现为一些位置细胞在某些环境中沉默，而在其他环境中放电。视觉信息在位置细胞的放电中具有优先性，当视觉信息受损时，位置细胞通过嗅觉信息或触觉信息的路径整合来维持放电。位置细胞在空间放电的关键信号来源于网格细胞的信息输入，如出血性或缺血性脑血管病导致内侧EC两侧的网格细胞受损时，位置细胞会不稳定放电[5]。

3.2 头向细胞 1984年，Ranck[8]在大鼠的海马邻区后下托发现了受头部方向调节的头向细胞，后续有学者在多个皮质和皮质下区域也记录到头向细胞，如丘脑前背侧核、外侧乳头体核、丘脑外侧背核、压后皮质、背侧纹状体、后皮质、中央前内侧皮质和内侧EC等。由于前庭核、外侧乳头体核、丘脑前背侧核和后下托具有很强的解剖相关性，因此这些区域的头向细胞对头部方向信息进行分级处理[22]。当动物的头部面对特定方向时，头向细胞的放电率最大，即此方向为“首选方向”。所有头向细胞均匀分布，成为一个群体。与位置细胞一样，如果远端线索被旋转或者个体在环境之间移动，那么所有头向细胞的首选放电方向都会重新排列或旋转[22]。

3.3 网格细胞 网格细胞位于EC，是主要的信息输入细胞。位置细胞、边界细胞、头向细胞和EC中的一些其他神经元的放电都受网格细胞的影响。与海马体中的位置细胞不同，网格细胞在多个离散且间隔规则的位置以六边形网格的形式放电[22，25]。网格细胞的分布是有规律的，相邻的网格细胞具有相似的大小和方向，由于具有这一独特的空间属性，因此网格细胞在整合到达目标位置的路径中发挥着非常重要的作用，即路径整合[22，26]。网格细胞通过3个参数对空间环境变化进行表征：间距（网格节点之间的距离即六边形网格的边长）、方向（网格轴相对于环境参考轴的偏移量）和相位（放电峰值的相对位置）。网格细胞的放电方式受外部地标的影响，当空间环境的目标物改变时，网格细胞的放电方向和相位会随标志物的改变而改变，而网格节点之间的距离保持不变[22]。双侧海马的位置细胞受损，会导致网格细胞之间的距离增大，放电的空间连续性降低[27]。与位置细胞不同的是，在新的环境中，不同网格细胞的放电模式保持一致，使得网格细胞的网格图案一起旋转和移动，从而保持稳定的关系，这时网格细胞通过一个被称为吸引子网络的相互连接矩阵协同放电。网格细胞不依赖视觉信息来维持放电，在黑暗环境中也在持续放电。

3.4 其他空间细胞 中间神经元是一种起调节作用的空间细胞，本身不放电，而是通过轴突末梢释放抑制性神经递质γ-氨基丁酸，短距离地抑制邻近细胞的放电，以防止神经细胞过度兴奋[27-28]。

边界细胞主要位于EC，当头部转向所处环境的边缘时，边界细胞会大量放电来指导人类避开障碍物[29]。边界细胞协同网格细胞使人体成功避开障碍物并且寻找到达目的地最近的路线[23]。边界细胞还可将位置细胞和网格细胞的放电与环境的固定特征联系起来以识别新的场景，共同规划并整合路径[30]。

整合细胞同时编码环境、空间或行为信息，对位置细胞和头向细胞发出的信号进行整合，在空间导航过程中发挥着重要作用[31]。

运动敏感性细胞是与空间移动相关的细胞，在位置细胞、头向细胞、网格细胞等各种细胞完成位置信息的编码后，此类细胞开始放电，通过路径整合估计空间位置，以启动个体在空间中的运动[25]。

4 空间导航神经网络信息传递通路

大脑通过海马和新皮质之间的相互作用来接受、存储和处理来自环境的相关信息，神经网络传递通路在这个过程中起着核心作用。大脑皮质的信息首先到达内侧颞叶的EC，EC2区的神经元向海马区的DG和CA3区投射，EC3区神经元直接向海马的CA1区投射[22]，这些投射过程组成了空间导航神经网络信息传递的3条常见通路[32]。EC2-DG-CA3-CA1是典型的三突触回路，对空间导航功能编码十分重要。在这一回路中，皮质输入的信息首先到达EC2区，EC2区海洋细胞（有大量网格细胞特性的神经元）的轴突投射到DG颗粒细胞（有大量位置细胞特性的神经元）的远侧树突，形成三突触环路的第一阶段。在此阶段，多个网格相位相似且方向不同的网格细胞线性相加形成类似于位置细胞的放电属性，EC2区的其他空间细胞，如头向细胞、边界细胞、整合细胞等，通过长距离的轴突纤维与DG的神经元建立突触联系[33]。在第二阶段，颗粒细胞的神经轴突形成巨大的突起投射到CA3区，支配少量兴奋性的锥体细胞和大量抑制性的中间神经元。在第三阶段，CA1区位置细胞的激活不仅受第二阶段信号的影响，还受环境线索调节。当环境线索较少时，经典回路中CA3区信息的输入占主导地位，激活具有强空间选择性的浅层位置细胞；当环境线索丰富时，单突触通路EC3区信息的输入占主导地位，深层的位置细胞被激活[5]。浅层和深层CA1区细胞分离性的激活，提供了一种互补和灵活的空间整合能力，从而实现高效的环境导航，使海马体能够快速适应环境特征的变化[34]。最后，整合后的CA1锥体细胞的信号直接或间接通过下丘脑投射回EC，形成闭合通路[35]。而从EC3到CA1的输入称为单突触通路，EC3对CA1区细胞活性有很大的影响，此通路对空间联想记忆至关重要（图1）[36]。

图1 海马-内嗅区信息传递通路

作为一种高级认知功能，空间导航不仅在人类空间定向中有重要作用，而且在人工智能领域也有着不可替代的作用。以导航功能所在大脑解剖结构和空间细胞的相关特性及信息传递通路为依据，构建人工神经网络模型，是人工智能机器人发展中的重要突破。该模型通过自主探索环境形成空间认知机制，从而构建相应的认知地图，并依据认知地图在复杂环境中实现无障碍运动。空间导航能力下降是神经系统常见疾病（如脑血管病、阿尔茨海默病等）患者认知功能减退的最早指标之一。这些疾病大多损伤了海马、EC等与空间导航相关的脑区。临床可以借助神经影像学技术对空间导航功能障碍患者的脑区进行精准定位，并从脑结构、脑功能激活、功能连接及功能网络水平对病源区域及相应机制进行探索。也有研究者在理解空间导航功能的基础上，提出了空间导航能力计算机模拟测试工具，对老年人的认知功能进行筛查，为早期预防及干预空间障碍等认知性疾病的发生、发展奠定基础。当然，空间导航功能及神经网络机制的复杂性仍有待未来进一步探索。