浅析国内药物联合脑电生物反馈治疗注意缺陷多动症儿童的随机对照研究

陈桂芳，谢维爵

(1.绵阳师范学院生命科学与技术学院，四川绵阳 621000；2.绵阳市第三人民医院临床医学心理科，四川绵阳 621000)

0 引言

注意缺陷多动症(attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD)是以注意力不集中、多动或冲动为主要表现的学龄前儿童常见的一种精神疾患，发病率3～5%，常伴有对立违抗、品行障碍、心境障碍、焦虑、学习障碍等共患症，25%持续到成人.ADHD儿童因存在学业往往难以完成，社会交往困难、社会技能低下、生活质量低等问题，受到学校、家庭、社会教育工作者和医疗人员的高度重视.目前公认ADHD病患是由多种生物学因素、心理因素与社会因素单独或协同作用所造成的综合征[1].药物一直是临床治疗ADHD儿童的首选方式，能够有效改善ADHD患儿的核心症状和相关的行为问题，但因为药物常常引起ADHD患儿食欲降低、情绪易怒、睡眠障碍、生长发育缓慢等副作用，以及因个体差异使药物对某些ADHD患儿治疗疗效并不理想[1-2],所以在临床上也常使用替代或者辅助药物治疗ADHD儿童方式以提高治疗有效性，例如，心理行为矫正与家长培训[3]、食物辅助治疗[4]、感觉统合训练[5]、中医治疗[6]、脑电生物反馈[7]等.脑电生物反馈(EEG biofeedback，EEG-B)是以操作性条件反射为原理,通过采集ADHD患儿脑电信号，放大分析后及时以视、听觉信号形式反馈给ADHD患儿，根据ADHD患儿的实际情况调整任务难度，循序渐进，使ADHD患儿学会选择性抑制4～8Hz的θ波，强化12～15 Hz的感觉运动节律波SMR或/和β波(15～18 Hz)，从而降低ADHD患儿大脑的θ/SMR和θ/β比率，提高其大脑的低唤醒水平，增强注意力，改善其临床症状[7].EEG-B已被推荐为治疗ADHD患儿的有效治疗手段.EEG-B与药物两者治疗机理不同[1,7],对ADHD患者核心症状和认知功能等改善的疗效存在差异，两种治疗各有优势和局限，药物治疗ADHD患儿起效快，但只有短期疗效，使患儿对药物容易产生依赖性，还存在副作用影响；EEG-B起效不如药物疗效快，但能维持较长期的疗效[8-11].所以临床上采用药物与EEG-B联合疗法以探讨其疗效的互补与彼此增效作用，本文即对国内针对ADHD患儿所进行的脑电生物反馈与药物联合治疗的随机对照研究作一综述与分析.

1 联合治疗组与药物治疗对照组

目前，临床上常用于治疗ADHD患儿的药物，一为中枢神经兴奋剂药物，以盐酸哌甲酯(Methylphenidate,MPH)为主；一为非兴奋类药物，以盐酸托莫西汀(Atomoxetine,ATX)为主[1].

1.1 联合治疗组与哌甲酯(利他林)对照组

以下是MPH联合EEG-B治疗与MPH对照治疗ADHD患儿的随机对照研究.李荔等[12-15](样40例[12-13]和样64例[14-15])报道联合组的EEG-B训练均采用抑制θ波和强化SMR波(θ/SMR)，联合组治疗20次时就有改善的趋势，40次和6个月随访时ADHD核心症状(DSM-Ⅳ)、行为问题(Conners等问卷)、社会功能(家长压力等问卷)、学校行为(学校汇报卡)、认知功能(IVA-CPT、Stroop测试)、临床疗效指数都比MPH组有更明显的改善[12-13]，联合组药物用量和副作用发生率较MPH组明显降低[12-15]，8 Hz波全脑平均优势几率降低幅度大于MPH组[12-14]，Alpha波频率比MPH组显著增加(从9.0增加到9.6Hz)[14].联合组疗效总评、疗效指数较MPH组明显改善，病情严重程度较MPH组明显改善[15].以上结果表明，联合治疗对ADHD患儿的核心症状、注意缺陷多动/冲动总分、多动冲动分、相关行为问题和脑功能的改善都明显好于MPH治疗，而且疗效更持久，还能显著降低药物剂量和药副作用(注：在文献[12-15]随机对照研究中的MPH对照组加了无反馈的注意力(CT)训练，可以用来排除EEG-B治疗中注意力练习的非特异性效应).李晶莹[16](样48例)报道联合组中的EEG-B训练为23 min/次,2～3次/周,12周共24～36次，联合组治疗后Conners多动指数降低比MPH组降低更明显，韦氏记忆量表记忆商(MQ)、操作智商(PIQ)、总智商(IQ)、注意因子商数(CIQ),言语智商(VIQ)都有显著提高，而MPH组治疗后以上认知功能无变化，表明联合治疗对ADHD患儿的疗效较好且能改变其认知功能.王荣[17](样80例)报道联合组中的EEG-B训练为2次/周，30～40 min/次，共40次，总疗程3～4个月，联合组与MPH组疗后疗效相当，2个组的整合视听持续性操作(IVA-CPT)测试综合反应控制商数(FRCO)、综合注意力商数(FAQ)、听觉反应控制商数(ARCQ)、视觉反应控制商数(VRCQ)、听觉注意力商数(AAQ)和视觉注意力商数(VAQ)均有明显改善；Conners的品行问题、学习问题、心身障碍问题、冲动/多动、焦虑和多动指数6个因子分均有较明显的下降.但6个月随访联合组IVA-CPT各商数和Conners分基本维持疗后水平，韦氏智力全量表(FIQ)、言语量表(VlQ)和IQ值上升显著，C因子改善也很明显，服药剂量减小，其最大量比MPH组少5 mg/d,不良反应发生率也低于MPH组，而MPH组疗效作用减弱，停药后出现症状反复，IVA-CPT各商数下降和Conners分上升，显示单一MPH治疗没能维持疗后的水平，C因子无改善.表明联合治疗疗效更持久稳定.且药量降低.张姝[18](样75例)报道联合组中的EEG-B训练为抑制θ波和强化β波(θ/β)，20～40 min/次,2～3次/周,共20次.联合组治疗后IVA—CPT测试的FRCQ、FAQ、ARCQ、RCQ、AAQ、VAQ6项商数值均明显高于MPH组.姚洪秀[19](样40例)报道联合组中的EEG-B训练为θ/SMR，25 min/次，2次/周.共40次(20周)，联合组与MPH组在治疗20次(10周)后Conners多动指数较治疗前都显著降低，40次后联合组多动指数持续降低更明显，且显著改善ADHD患儿的阅读障碍(儿童汉语阅读障碍量表，DCCC)，而MPH组无此改善作用.汤文杰等[20](样64例)报道联合组中的EEG-B训练为θ/β和θ/SMR，30～40 min/次,2次/周,共16次(8周)，治疗后联合组与MPH组的d2注意力测验任务完成总量、总成绩、集中程度都显著提高，遗漏错误、违规错误、错误率和注意缺陷评分及多动冲动(ADHD症状问卷DSM-Ⅳ)得分都显著降低，但联合组改善更显著.杜涵[21](样100例)报道联合组中的EEG-B训练为θ/SMR，25 min/次,3～5次/周,共40次.治疗后联合组与MPH组Conners评分和θ波频率降低，β波频率升高.联合组Conners行为因子、多动因子、多动指数和θ波频率显著低于MPH组，β波和SMR波频率显著高于MPH组，表明联合治疗对ADHD患儿核心症状和脑电波改善均好于MPH治疗.常卫利等[22](样76例)报道联合组中的EEG-B训练为θ/β和θ/SMR，30～40 min/次,3次/周,共36次，联合组疗后的对立违抗、多动指数、注意力分值显著低于MPH组(SNAP-IV)，IVA-CPT测评的FRCQ、FAQ、AAQ、VAQ、ARCQ、VRCQ商数显著高于MPH组.2个组的不良反应发生率无显著差异.表明表明联合治疗和MPH治疗都能有效改善ADHD患儿核心症状和认知功能，联合治疗效果更明显.

1.2 联合治疗组与托莫西汀对照组

以下是ATX联合EEG-B治疗与ATX对照治疗ADHD患儿的随机对照研究.顾教伟等[23]报道(样46例)联合组中的EEG-B训练为θ/SMR，30 min/次,3次/周,共48次(4个月)，疗后联合组与ATX组的疗效相当，IVA-CPT测评ARCQ、VRCQ、AAQ、VAQ较都治疗前有明显升高，Conners在多动指数、学习问题、冲动-多动、品行问题都较治疗前明显降低，但联合组的心身障碍问题、焦虑疗效优于ATX组.表明联合治疗与ATX治疗都能有效改善ADHD患儿认知和多动冲动等行为问题，联合治疗可以弥补单一药物治疗ADHD患儿对身心问题改善不足.张郦君等[24](样140例)报道联合组中的EEG-B训练为θ/SMR，20～30 min/次,3次/周,共48次(4个月).联合组IVA-CPT测评的注意力商数、视听觉商数、反应控制商显著高于ATX组，联合组Conners量表的多动指数、冲动、品行问题、心理障碍和焦虑情况评分显著低于ATX组.表明联合治疗对ADHD患儿的核心症状、身心问题和认知功能的改善都好于药物治疗.宋振熙[25](样48例)报道联合组中的EEG-B训练为θ/β和θ/SMR，20 min/次,2～3次/周,共24～36次(12周).疗后联合组与ATX组Conners多动指数和瑞文智力测验都有所改善，但联合组的知觉辨别、类同比较、比较推理、系列关系、抽象推理能力、智商数提高的幅度和Conners降分幅度都显著大于ATX组.表明联合治疗对ADHD患儿核心症状和智力改善好于ATX治疗.

2 联合治疗组与EEG-B治疗对照组

以下是MPH或ATX联合EEG-B治疗与EEG-B对照治疗ADHD患儿的随机对照研究.刘文龙等[26]报道(样64例)所有患儿的EEG-B训练为θ/β和θ/SMR，3～5次/周，共40次，药物治疗3～6个月.MPH联合EEG-B组、ATX联合EEG-B组治疗后IVA-CPT测试的FRCQ、FAQ，多动/冲动和注意力(SNAP-IV)较治疗前都有明显改善，且疗效相当，联合疗效都明显好于EEG-B对照组，尤其在改善患儿的注意缺陷方面疗效更佳.宋清海[27]等报道(样86例)所有患儿的EEG-B训练为45 min/次，5次/周.共40次(8周)，治疗后注意力评价标准为ADHD儿童听课注意力达3课时以上为治愈，达1课时以上为治疗有效，不达1课时为治疗无效.结果显示，40次后MPH联合EEG-B组治疗总有效率(86.05%)显著高于EEG-B对照组(65.12%)，2个组多动冲动、注意力不集中、对立违抗(SNAP-IV)评分都较治疗前显著降低，而联合组较EEG-B降分更显著.随着治疗次数增多，两组θ/β值都逐渐降低，但联合组治疗起效(2周)比EEG-B组(4周)快.在治疗2、4、6、8周时的θ/β值，联合组都较EEG-B组显著降低.表明联合治疗对ADHD患儿临床治疗率、核心症状和脑电θ/β的改善都优于EEG-B组.动物的下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)与学习记忆、注意、情绪、应激适应等行为活动密切相关，HPA轴低反应性可能是ADHD发病的神经内分泌机制[28].苏晶晶等[29]报道(样120例)所有患儿的EEG-B训练为45 min/次，3次/周，共24次(8周)，MPH联合EEG-B组治疗与EEG-B组治疗前后血清促肾上腺皮质激素(ACTH)变化不明显，联合组患儿血清皮质酮(CORT)水平比EEG-B组增加更明显，表明联合治疗对HPA轴神经内分泌激素水平的改善好于EEG-B治疗.联合组对注意缺陷、多动-冲动、行为表现(SNAP-IV)的改善较EEG-B组更显著，联合组临床总有效率(控制率+显效率+有效率)显著高于EEG-B组.表明联合治疗对ADHD患儿的临床总有效率、核心症状的疗效优于EEG-B治疗.

3 联合治疗组与EEG-B、哌甲酯(利他林)对照组

以下是利他林联合EEG-B治疗与EEG-B、利他林2种对照治疗ADHD患儿的随机对照研究.杜文冉等[10]报道3个组治疗后IVA-CPT测评的各商数都显著提高，均有效改善ADHD核心症状(SNAP-IV)和社会功能(Weiss).利他林组较EEG-B组起效快，但EEG-B组远期疗效持久.联合组疗在疗后和3、6个月随访都优于利他林和EEG-B对照组.3个组中不同亚型ADHD患儿效果有差异，ADHD-I患儿在SNAP-IV评分和综合注意力商数的改善上疗效最明显，ADHD-C疗效次之,ADHD-HI疗效最小，ADHD-C患儿的社会功能改善最明显.李俊华等[11]报道(样90例)EEG-B训练为20 min/次,3次/周,共36次.3个组治疗后IQ值、FRCO、FAQ都有提高，联合组FRCO和FAQ增值大于2个对照组，EEG-B组的FRCO和FAQ增值大于利他林组，利他林组(2周)较EEG-B组(15次/5周)起效快.以上研究表明利他林联合EEG-B治疗的疗效好于单一的EEG-B和利他林治疗，使治疗起效快，疗效持久.

4 总结与展望

4.1 结论

以上随机对照研究利用不同评估标准和评价工具，例如临床治疗率、DSM-Ⅳ、Conners、SNAP-IV、IVA-CPT、脑电频率、智商测试、d2注意力等，总体上都得到了比较一致的研究结果——联合治疗ADHD患儿优于单一治疗疗效，可以在不同程度上弥补单一药物和EEG-B治疗的不足，且降低药物剂量及副作用，降低EEG-B治疗成本，减少治疗时间，使其疗效相对稳定持久.EEG-B治疗次数一般是20～40次，随着治疗次数(疗程)的增加疗效就越好，一般40次以上疗效显著.以上研究可为临床上采用药物与EEG-B联合治疗ADHD患儿提供可行性方案.

国外随机对照研究也有类似报道.Duric等[9]在随机对照研究中采用θ/β和α训练(3次/周)ADHD患儿，MPH联合EEG-B组、MPH对照组、EEG-B对照组在治疗后的ADHD核心症状都有比较明显的改善，且组间疗效相当，3个组的冲动和学术成就无显著改善，联合组的注意缺陷改善更明显，联合治疗在6个月随访仍能较好维持结束治疗时的疗效.Pakdaman等[30]在随机对照研究中采用θ/β和θ/SMR治疗ADHD患儿40次,2次/周，利他林结合EEG-B组、EEG-B对照组治疗后CPT测试中的遗漏数和正确数相当，注意缺陷都得到有效改善，联合组CPT测试中的错误数和反应时间显著少于EEG-B组，表明药物对多动和冲动的改善是必需的治疗方法，可以弥补EEG-B的不足.联合组的临床Q值中F4θ/α有更好疗效，激发前额α频率增加，提高ADHD患儿的决策计划管理能力，因此ADHD患儿临床Q值改善可能与多动冲动减少相关.

4.2 研究趋势

迄今为至，在国内药物与EEG-B联合治疗ADHD儿童的随机对照研究为数不多[31]，尚需要增加扩大样本的、超过6个月随访时间的双盲随机对照研究.从以上随机对照研究结果看，可以推测联合治疗的优越性可能是联合治疗提高了单一治疗疗效作用，或两种单一疗效作用互为补充，产生了总和叠加疗效，但治疗效果与研究样本大小、药物剂量、脑电反馈治疗频带的选择、单次治疗时间、疗程等因素有密切关系.为了进一步提高联合治疗ADHD患儿疗效，使治疗更有针对性，提高ADHD患儿的生活质量，有以下的问题需要进一步探讨：(1)探讨药物单次、每日和总的最佳用药量，实现患儿个体药物剂量的优化，提高治疗疗效的同时减轻药物副作用，(2)因为MPH与ATX两种药物治疗ADHD患儿的机理和效果有所差异.研究发现，ADHD患者基线智商水平、执行功能受损情况,临床症状严重程度是这两种药物疗效的重要预测指标[32].因此为提高治疗患儿的疗效，针对患儿的病情来选择较合适的药物治疗具有重要意义，(3)探讨较为理想的EEG-B治疗所需要的时间、次数(疗程)、周期(频次)等，以及EEG-B对ADHD患儿不同亚型的疗效差异，选择合适的脑电频带对ADHD患儿进行分型治疗，以提高治疗有效性，(4)EEG-B治疗不仅是一种为了让ADHD患儿学会控制脑电波的条件反射训练，也是一种认知行为训练，包括患儿与治疗师之间的沟通交流时间、心理融洽度，以及家长父母的支持等，这些因素都会影响EEG-B和联合治疗效果，因此也应当纳入影响疗效评价的因素.(5)目前关于ADHD脑患儿脑电变化和行为改善之间的关系仍不清楚，期待有更多的研究来评估推断ADHD患儿定量脑电图(QEEG)的改变与其行为之间的关系，可以为患儿行为改善提供神经电生理学方面的治疗依据.