活血化瘀类中药治疗肿瘤的研究进展

叶斌 吴晨曦 李国旺 王帅 刘胜男 吴佳伟 周芳菲 王思童 吴范武

1华北理工大学中医学院 河北唐山 063210；2北京中医药大学中医学院

癌症是一种公认的慢性公共卫生性疾病，其发病率和死亡率在世界范围内处于迅速上升阶段[1]。从国际癌症研究机构(International Agency for Research on cancer)最新的癌症数据可以看出，2020年全球新增癌症人数在1929万人左右，其中死亡人数约1000万人，而在中国2020年新增癌症患者为457万人，占比23.7%[2]。从国际癌症研究所署名发表的《2020全球癌症报告》数据可以看出，预计到2040年，全球将有超过2700万的新增癌症病例[3]。癌症已成为世界公共问题之一，严重影响着人们的健康，其防治已经成为了全球卫生战略的核心内容。良性肿瘤的原位增长会影响人体某个系统或某些器官的正常生理功能，甚至造成死亡；90%以上的癌症患者死于细胞增殖分化机制失常所引起的肿瘤细胞的侵袭和转移[4]。然而，肿瘤的侵袭是一个复杂的、多步骤的过程，涉及到大量的基因修饰，这些修饰会使不受调控的细胞分裂、存活和死亡。因此，如何控制肿瘤细胞的转移已成为目前癌症治疗策略中的一个关键问题，同时也是当代生物医学研究领域的热门话题。目前，肿瘤的治疗主要采用西医治法，其往往局限于局部或单一病灶，疗效欠佳[5]；而传统中医药因其独特的理法方药论治肿瘤体系而越来越受全世界人们的欢迎。因此，中医药现在作为一种预防和治疗肿瘤的替代疗法，发挥着重要的作用。

1 中医学上对肿瘤的认识

1.1肿瘤中医病名的由来 西医学者认为癌症是一大类恶性肿瘤的统称，是因为其控制细胞生长、发育和增殖的机制失常所导致的一类疾病[6]。中医学肿瘤病名的形成经过了漫长的历史发展。但由于古代中医学家对脏腑认识的局限性，中医古籍并没有对脏腑肿瘤进行特定的命名。古代中医学家对肿瘤的命名多采用主症(证)或体征、病因病机、病位结合主证或产生的后果等方式，例如：“失荣”、“癥瘕”、“石瘿”、“积聚”等[7]。总体上，肿瘤在中医上属“积聚”范畴，历代诸家均有相应论述，如《金匮要略·五脏风寒积聚病脉证并治》“积者，脏病也，终不移；聚者，腑病也，发作有时，展转痛移，为可治。”[8]。通过以上可以明显看出，古代文献中对于肿瘤病名的局限性以及不同部位的不同命名方式给后代的医家在理论指导和临床研究上带来了一定的困难，已经不能满足现代肿瘤学的要求。因此怎样将中医肿瘤的命名规范和统一起来，是现代中医肿瘤理论及临床发展的一个重要问题。

1.2病因病机 中医上，肿瘤的病因病机非常复杂，各家对于肿瘤的病因也都有各自不同的见解。但大多数中医学家认为肿瘤的发生是内因(正气不足、七情内伤、脏腑功能失调)和外因(外邪)等多种病因相互作用所产生的结果。在人体正气亏虚时，外邪就乘虚而入，导致体内的气血阴阳功能失调，出现气滞血瘀、寒凝血瘀、热盛毒结等病理变化，日久形成积块。所以通过各家的论述可以得出“毒结、血瘀、寒凝、气滞”是肿瘤形成和转移的重要因素[9-10]。从《灵枢﹒百病始生》：“凝血蕴里而不散……着而不去而积皆成矣。”可以看出，在正常人体中，血液能周流不息地循行在脉中，滋润五脏六腑，濡养全身，而一旦血行不畅，就会形成血瘀，瘀久成积，积久蕴毒，损伤五脏[11]。王清任的《医林改错》“肚腹结块，必有形之血”，证实了血瘀是积块形成的主要原因。国医大师周仲瑛[12]提出了一种新理论，他认为癌毒是癌症产生和发展的一种特异性的致病因子，其致病特点凶顽、多变、隐匿、损正、难消，是恶性肿瘤形成的一个关键因素。而孙有智[13]提出的“阴虚致癌瘤”假说，认为癌毒易扩散，易伤精，又可以促使癌细胞异常增长，故属于“阳毒”范畴，阴虚的人最容易感受癌毒而发病，从而导致“阴虚蕴毒”，确定了肿瘤最初的发病病因是阴虚。刘瑞等[14-15]提出了气机的升降失调也是肿瘤形成的关键病机，而气机的升降失调与正气虚弱密切相关。 本文立足于血瘀这一病因病机进行探讨，主要是因为恶性肿瘤患者多有血瘀征象，出现疼痛、肿块、出血、面色黛黑、舌质暗紫、或有瘀点及瘀斑、脉细涩等表征。因此中医在临床中常把活血化瘀作为肿瘤治疗的重要方法。

2 活血化瘀类药物对肿瘤发生和迁移的抑制作用

2.1抑制肿瘤血管的生成 血管的生成不但是肿瘤生长过程中所必需的，还是引起肿瘤向远处转移的主要原因[16]。所以，近年来如何抑制肿瘤血管的生成，成为了医学家研究的重点。李蒙等[17]通过血管生成拟态(VM)实验证明了在正常氧环境下，丹参可能通过下调促血管生成因子(VEGF)、血管内皮细胞钙黏蛋白(VE-Cadherin)、黏着斑激酶蛋白(FAK)的表达以及下调HGF/c-MET/TWIST信号通路来抑制VM的形成；缺氧环境下，丹参可能通过下调Twist介导的上皮间质转化(EMT)以及下调促VM相关因子VE-Cadherin、FAK蛋白的表达来抑制VM的形成。史红杰等[18]通过相应临床研究发现，活血化瘀类药能够降低血清中Ang-2和VEGF的水平，从而对子宫肌瘤的血液供应减少，抑制血管的新生。另有研究发现，去甲斑蝥素是一种潜在的肿瘤血管生成抑制剂，它可以通过阻滞VEGFR2/MEK/ERK信号通路，降低VEGF的作用,来减少肿瘤血管的生成[19]。

2.2诱导肿瘤细胞凋亡 正常的细胞增殖与凋亡通常处在一种动态平衡的状态，当细胞无限增殖时打破了这种动态平衡，使得细胞凋亡受到了抑制，从而发展成肿瘤。因此，诱导肿瘤细胞的凋亡已成为抑制肿瘤生长的一个重要研究方向。活血化瘀类药可以通过诱导细胞凋亡基因的表达来抑制肿瘤的生长。杜旭升等[20]通过实验研究发现莪术中的β-榄香烯可以抑制Bcl-2、Bcl-xl的表达，使肺腺癌相关细胞发生凋亡，从而抑制肺腺癌细胞的转移。姚黎超等[21]研究表明，三七总皂苷(PNS)可以促进Bax、Caspase-3的表达，抑制Bcl-2的表达，使人体胰腺癌细胞Panc-1的增殖受到抑制，从而促进其凋亡，调控肿瘤的生长。

2.3改善肿瘤细胞的血液高凝状态 血液的高凝状态也是导致肿瘤转移的一个重要原因。为了使肿瘤细胞不能在血液循环中存活，我们可以通过改善患者血液高凝状态来实现，这也是目前抑制肿瘤生长和转移的关键性研究。宇明慧等[22-23]在研究血府逐瘀汤合乌药散加减对妇科恶性肿瘤患者血液高凝状态的改善作用时发现，实验组中D-二聚体、血浆纤维蛋白原以及静脉血栓栓塞症积分明显降低，说明血府逐瘀汤合乌药散对改善血液的高凝状态有显著作用。陈亚杰[24]通过临床研究发现，血府逐瘀汤中的有效成分可以抗血小板因子活化、降低血液黏稠度，改善血流状态，加快新陈代谢，从而使恶性肿瘤的血液高凝状态得到改善，以延长患者的生命。

2.4影响肿瘤细胞周期 细胞周期是指连续分裂的细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束所经历的整个过程，其大致分为两个阶段：分裂间期和分裂期，是肿瘤生长过程中的不可或缺的环节。通过影响肿瘤细胞周期来抑制肿瘤的生长也成为近些年来医学家们研究的又一个方向。肖移生等[25]研究发现水蛭的提取物对HL60细胞的增殖有良好的抑制作用，这是因为HL60细胞被阻滞在细胞周期G1期，从而降低Cyclin E、CDK2的表达。周丽萍等[26]实验研究发现，桂枝茯苓丸联合顺铂使人卵巢癌SKOV-3细胞的增殖活性受到明显抑制，从而导致SKOV-3细胞周期阻滞于G0/G1期，抑制细胞增殖。

2.5抑制肿瘤细胞增殖 细胞增殖是细胞生长发育的必需过程，过度的增殖分化发展成为肿瘤，因此抑制肿瘤细胞的增殖也是医学家们目前研究方向之一。有实验研究表明，赤芍可明显抑制S180小鼠肿瘤细胞增殖，还可以通过增加血清IL-2、IL-4的水平增强自然杀伤细胞的细胞毒性[27]。高晓会等[28]通过实验研究发现，赤芍总苷具有抗肿瘤的作用，能够通过抑制Akt信号通路的活性来抑制细胞增殖，从而抑制肿瘤生长。

2.6提高机体免疫力 机体的免疫功能状态对肿瘤的发生、发展也有很大影响，其抗肿瘤免疫应答反应的主要途径是细胞免疫。在恶性肿瘤的综合治疗中，中医药具有整体系统性和多靶点等特色，可以弥补西医治疗方法的不足，甚至可以贯穿于肿瘤治疗的整个过程，通过调节机体的免疫机制来发挥抗肿瘤作用[29]。陈文娜等[30]通过探讨牛膝有效成分(包括牛膝总皂苷和牛膝多糖)在肿瘤微环境下促进树突状细胞(DC)成熟及功能调控的作用，发现牛膝的有效成分可促进DC成熟，从而产生特异性抗肿瘤效应。穆喜术等[31]通过实验研究发现莪术提取物P-榄香烯可以促进红细胞的免疫功能，提高负瘤机体的免疫功能。从而证明活血化瘀中药能改善机体免疫状态，提高免疫力。

上述研究表明活血化瘀类中药可以通过不同的途径、不同的靶点抑制肿瘤的生长和转移，并且在临床上运用活血化瘀类中药治疗肿瘤的疗效比较显著。有些研究还表明活血化瘀药可以促进肿瘤的生长和迁移。

综上所述，活血化瘀类中药对肿瘤生长和转移的抑制作用尚存在争议。产生歧义和不同结果的原因：①活血化瘀类中药种类众多，组方的不同对肿瘤细胞生长和转移有不同的作用效果。②活血化瘀药物的浓度和剂量的不同也会影响肿瘤细胞生长和转移的作用效果，高浓度的活血化瘀药反而会促进肿瘤的生长和迁移。③中药多以复方的形式存在，中药成分多是实验研究的困难所在，同时药物间复杂的药理作用机制和众多的干扰因素也增加了研究难度。故后续我们应该筛选临床研究较好的或具有代表性的活血化瘀复方通过多层次、大范围，由点及面的方式，并通过对其配伍关系、药物浓度等方面的研究来探究活血化瘀药抑制肿瘤生长和迁移的作用机制。