柴胡疏肝散对非酒精性脂肪肝的治疗效果及机制探讨

何顺勇 陈朝元 黄剑锋 郑琳 林燕玉 李玉龙

福建中医药大学附属人民医院消化科 福建福州 350004

非酒精性脂肪肝是指排除酒精和其他明确的损肝因素所致的一种临床病理综合征，主要特征为肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积。非酒精性脂肪肝的发生、发展与高脂饮食、脂质代谢紊乱、肥胖、高血压、动脉硬化症等因素密切相关[1]。迄今为止，非酒精性脂肪肝的发病机制尚不完全清楚，已经证实的是，胰岛素抵抗、氧化应激反应、脂质过氧化损伤、内质网应激、肠道菌群失调等均与其发生发展密切相关[2]。非酒精性脂肪肝起病隐匿，进展缓慢，临床症状不明显，少部分患者会进展为肝硬化。目前，非酒精性脂肪肝的治疗目标为减少外周脂肪的分解、降低氧化应激反应程度等，可以通过控制饮食、合理运动、抗氧化、降脂等途径实现[3]。中医学相关医籍中并无关于非酒精性脂肪肝的疾病名称，但对本病及类似病如“胁痛”、“肝着”、“积聚”、“胀满”、“黄疸”等有诸多记载[4]。中医认为，非酒精性脂肪肝的病因多为过食肥甘厚味、情志不畅导致肝失疏泄，脾失健运，瘀血停滞所致，因此针对该病，应在辨证论治的基础上，以疏肝理气、健脾益气为主要治疗原则[5]。本文旨在探讨柴胡疏肝散对非酒精性脂肪肝的治疗效果和相关机制。

1 资料与方法

1.1一般资料 以2020年6月～2021年6月在我院就诊的120例非酒精性脂肪肝患者为研究对象，均符合《中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)》[6]中的诊断标准。根据入院时间进行编号，由SPSS 25.0软件生成随机数，标记研究对象后，以随机数字表法随机分为观察组和对照组，各60例。

1.2纳入、排除、剔除、脱落标准 纳入标准：年龄18～60岁，纳入研究前未接受药物治疗，符合知情同意原则。排除标准：合并心、脑、肾脏疾病者，合并酒精性肝病、慢性肝炎、自身免疫性肝病者，伴呼吸系统疾病或内分泌代谢等严重原发性疾病者，妊娠期或哺乳期妇女。剔除标准：研究过程中接受其他相关研究，不能坚持完成本研究，临床数据不完整。脱落标准：依从性差，研究过程中因严重不良反应事件不能继续接受治疗者。

1.3分组 观察组脱落3例，最终完成研究57例，其中男31例，女26例；平均年龄(47.85±12.66)岁；体质量指数(BMI)(26.15±2.87)kg/m2；伴高脂血症22例，伴高血压病23例，伴2型糖尿病12例；病情严重程度为轻度33例，中度25例。对照组脱落2例，最终完成研究58例，其中男32例，女26例；平均年龄(47.56±12.54)岁；BMI(26.29±2.61)kg/m2；伴高脂血症23例，伴高血压病21例，伴2型糖尿病14例；病情严重程度为轻度31例，中度26例。两组基线资料比较差异无统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组基线资料比较

1.4治疗方法 所有入组患者均控制饮食、适当运动等。对照组口服多烯磷脂酰胆碱胶囊[赛诺菲(北京)制药有限公司；国药准字H20059010]，3次/d，每次456 mg，持续治疗60d后改为3次/d，每次228 mg维持剂量。观察组给予经典方剂柴胡疏肝散，药物组方：柴胡10g，陈皮12g，川芎、香附、枳壳、白芍各9g、炙甘草6g，煎取药汁200 mL，分早晚两次口服。1个疗程为60d，两组均连续治疗2个疗程。

1.5观察指标

1.5.1临床疗效 参照《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗共识意见》[7]将治疗效果划分为治愈、显效、有效、无效。治愈：腹部CT显示肝脏形态及实质恢复正常。显效：腹部CT检查显示脂肪肝由重度恢复为轻度。有效：脂肪肝由重度恢复为中度或中度恢复为轻度。无效：脂肪肝程度无改善。总有效率=[(治愈+显效+有效)/总例数]×100%。

1.5.2肝功能、脂质代谢指标检测 治疗前后空腹采集静脉血5 mL，采用全自动生化分析仪检测血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)水平。

1.5.3血清新饱食分子蛋白 1(Nesfatin-1)、成纤维细胞生长因子21(FGF 21)水平检测 治疗前后空腹采集静脉血 3 mL，3000 r/min离心30 min采集血清。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清中Nesfatin-1、FGF 21水平。Nesfatin-1、FGF 21检测试剂盒分别购自海经科试剂有限公司、美国Chemicon 公司。

2 结果

2.1两组临床疗效比较 观察组总有效率为80.70%，对照组为74.14%，非参数检验统计结果显示，两组差异有统计学意义(Z=-2.237；P=0.025)。见表2。

表2 两组临床疗效比较[例(%)]

2.2两组治疗前后肝功能相关指标比较 治疗前两组血清ALT、AST、γ-GT水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。 治疗后两组上述指标水平均显著低于治疗前，且观察组各指标水平均显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后肝功能指标水平比较

2.3两组治疗前后脂质代谢相关指标比较 治疗前两组血清TC、TG、HDL-C、LDL-C水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组血清TC、TG、LDL-C水平均显著低于治疗前，血清HDL-C水平显著高于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)；且观察组血清TC、TG、LDL-C水平均显著低于对照组，血清HDL-C水平显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后脂质代谢相关指标比较

组别nLDL-C治疗前治疗后t值P值TG治疗前治疗后t值P值对照组584.15±0.343.06±0.2519.066<0.0013.61±0.333.12±0.258.842<0.001观察组574.25±0.352.41±0.1922.477<0.0013.49±0.352.54±0.2619.301<0.001t值1.55415.6781.89212.195P值0.123<0.0010.061<0.001

2.4两组治疗前后血清Nesfatin-1、FGF21水平比较 治疗前两组血清Nesfatin-1、FGF21水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组血清Nesfatin-1均显著高于治疗前、血清FGF21均显著低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)；且观察组血清Nesfatin-1显著高于对照组、血清FGF21显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗前后Nesfatin-1、FGF21水平比较

3 讨论

柴胡疏肝散源自明·张景岳所著《景岳全书》，是由柴胡、陈皮、川芎、香附、枳壳、白芍、炙甘草共七味药材配伍而成，主治肝气郁滞证，是疏肝理气的传统经典方剂[8]。柴胡的化学成分主要有木脂素、生物碱等，具有解热镇痛、保肝利胆、调节免疫等作用。香附主治肝胃不和证，同时具有强心降压的作用。白芍具有养肝柔肝、和中止痛的药理作用。陈皮中的主要化学成分黄酮，具有疏肝利胆、抗氧化等诸多药理作用。枳壳可镇静、强心、理气宽中、化痰消积。川芎行气开郁、祛风燥湿。炙甘草抗氧化活性、调节免疫功能、调节血脂。研究表明，柴胡疏肝散在肝胆疾病、脾胃疾病等消化系统疾病的治疗中，可通过调节脏腑功能、防治肝损伤等机制获取较好的治疗效果。

本研究将柴胡疏肝散应用于非酒精性脂肪肝的治疗中，结果显示采用柴胡疏肝散治疗的总有效率为80.70%，明显高于常规西医药物治疗方案(74.14%)。说明柴胡疏肝散在改善非酒精性脂肪肝临床症状方面的效果显著。观察组治疗后血清ALT、AST、γ-GT含量均显著低于治疗前和对照组治疗后，说明柴胡疏肝散具有保护肝细胞、减轻肝细胞变性坏死的作用。脂质代谢相关指标统计结果显示观察组治疗后的脂质代谢紊乱状态明显缓解，说明了柴胡疏肝散可改善肝脏脂质代谢。

Nesfatin-1是一种来源于核组蛋白2的多肽，可在中枢神经系统及外周组织中广泛表达，具有降低体重和抑制摄食的作用[9]。有研究表明，Nesfatin-1可通过激活中枢神经系统的信号通路改善机体对胰岛素的敏感性，并能够穿过血脑屏障参与中枢神经系统对摄食过程的调控[10]。Yang等[11]的研究表明，脂肪性肝炎患者血清中Nesfatin-1的表达水平明显低于正常对照人群，且随着病情的加重，Nesfatin-1表达水平进一步降低。韩静等[12]的研究表明非酒精性脂肪肝患者血清Nesfatin-1水平与TG呈显著负相关，并建议将Nesfatin-1作为预测非酒精性脂肪肝发生和评价病情严重程度的重要指标。本研究所得数据提示应用柴胡疏肝散治疗后，非酒精性脂肪肝患者血清中Nesfatin-1水平较治疗前和对照组治疗后均有所升高，与上述观点一致。

FGF 21是最新被发现的FGF家族成员之一，具有调节糖脂代谢的作用，能够提高TG在脂肪细胞中的分解、增加非胰岛素依赖的葡萄糖的摄取[13]。已有研究证实在机体存在糖脂代谢紊乱的情况下，机体存在FGF 21靶基因诱导受损的情况，即存在FGF 21抵抗状态，此时血清中的FGF 21水平升高是对以上作用的一种反馈效应[14]。有研究提示非酒精性脂肪肝患者血清FGF 21水平与脂肪肝的严重程度呈显著正相关，病情越重，血清FGF 21水平越高[15]。本研究中，观察组治疗后血清FGF 21显著低于治疗前及对照组治疗后，提示柴胡疏肝散可通过改善FGF 21抵抗而发挥作用。

综上所述，柴胡疏肝散可有效调节非酒精性脂肪肝患者脂质代谢和肝功能，减轻FGF 21抵抗，改善机体对胰岛素的敏感性，发挥降脂、保肝的药理作用。然而，中药复方是多成分多靶点的综合体系，作用机制复杂，本研究由于时间限制未对患者的远期疗效进行评价，在后续的研究中将进行相关探索以分析柴胡疏肝散中活性成分的应用范围、作用机制及局限性，多角度综合分析其在非酒精性脂肪肝中的治疗价值。