柴胡加龙骨牡蛎汤治疗肿瘤相关性抑郁*

韩瑞敏 吴 超 王清贤 苗 斌 张丽敏

肿瘤相关性抑郁患者临床表现多情绪紧张、急躁、焦虑且不稳定，病机为肝郁气滞、气火旺盛，宜疏肝解郁，清泻肝火。柴胡加龙骨牡蛎汤原仲景用于伤寒八九日，失治误下后导致的胸部胀满，烦扰惊惕，小便不利，言语失常，全身都沉重而不能转侧，治以和解少阳为主，辅以通阳泻实、坠痰镇惊。对于肿瘤性相关抑郁患者的治疗，遵循异病同治之法，方用柴胡加龙骨牡蛎汤加减。有研究表明：柴胡加龙骨牡蛎汤发挥抗抑郁作用主要是通过抑制NLRP3介导的炎症反应及神经损伤[1]。近现代医者也将它推广用于内伤杂证,如癫痫、抑郁症、神经型心悸、神经官能症、更年期综合征、失眠等病症。

1 方剂追源

柴胡加龙骨牡蛎汤首载于《伤寒杂病论》：“伤寒八九日，下之，胸满烦惊，小便不利，谵语，一身尽重，不可转侧者，柴胡加龙骨牡蛎汤主之”。用于伤寒失治误下后导致的少阳枢机不利，痰热内结、邪气弥漫三焦证治。吴谦言其：“是证也，为阴阳错杂之邪；是方也，亦攻补错杂之药。柴、桂解未尽之表邪，大黄攻已陷之里热，人参、姜、枣补虚而和胃，茯苓、半夏利水而降逆，龙骨、牡蛎、铅丹之涩重，镇惊收心而安神明，斯为以错杂之药，而治错杂之病也”。

2 方药分析

柴胡性微寒、味苦、归肝胆经，善条达肝气，疏肝解郁，具有抗抑郁、镇静、安定等中枢抑制作用，《本草新编》谓其：“泻肝胆之邪，去心下痞闷”“柴胡乃散肝邪，而亦散胆邪之药”“柴胡开郁，更易于香附也”。《本草从新》言其善：“宣发表里、解郁调经”。现代药理研究：柴胡石油醚部位通过回调大鼠海马、皮层、纹状体、下丘脑组织血脑屏障结构相关蛋白和功能屏障相关基因的表达，使药物选择性地进入脑内，增加对脑组织的保护作用[2]。柴胡总皂苷通过诱导AMPA受体和调节mTOR信号通路，从而增加海马突触蛋白的表达，发挥抗抑郁作用[3]。李芳等[4]研究提示柴胡提取物能降低大鼠额叶 5-HT3AR、5-HT3BR蛋白表达，从而发挥其抗抑郁作用。

黄芩性苦寒，可清泻肝火。具有抗抑郁、保护肝脏、镇静等作用。《本草易读》曰：黄芩“疗黄胆”《本经逢原》曰：黄芩“泻肝胆大肠之火”。现代药理研究：陈忻等[5]发现黄芩苷通过抑制ALT及AST的升高，减少肝细胞的坏死，促进肝细胞增生，从而对免疫性肝损伤的小鼠起到保护作用，也提示黄芩有疏肝作用；黄芩苷通过花生四烯酸等的代谢，抑制肥大细胞中组胺及炎症介质的生成释放，从而起到稳定肥大细胞膜以及保护肝脏的作用[6]。

半夏味辛性温。《得配本草》言其：“利窍和胃，而通阴阳，为除湿化痰开郁止呕之圣药”。《本草分经》称其：“辛温，和胃健脾，兼行胆经，发表开郁”。《本草思辨录》曰：“半夏味辛气平，辛则开结，平则降逆，为治呕吐胸满之要药。呕吐胸满者，少阳证也，故小柴胡汤不能缺此”。现代药理作用：生半夏具有镇静作用且优于炮制品，从而发挥了半夏的安神之效[7]。

人参性甘微苦、微温，大补元气、安神。《本草汇言》称其：“助精养神之药也”。现代药理：人参皂苷抗抑郁作用的发挥是通过调节海马脑源性神经营养因子信号通路的活性[8]。

龙骨质重是镇静安神的常用药。《本草从新》谓其:“涩精回阳、镇惊”。《药性论》曰：“逐邪气，安心神”。《医学衷中参西录》言其：“龙骨，镇安精神。凡心中怔忡皆能治之”。现代药理研究显示：龙骨的水煎液能增加老鼠的睡眠时间或缩短戊巴比妥小鼠入睡时间[9]。

牡蛎味咸平、气微寒，常与龙骨配伍。《药征》称其：“牡蛎所治惊狂烦躁”。《本草经疏》曰：“惊恚怒气、烦满、气结心痛、心胁下痞热”。《海药本草》：“能补养安神，治孩子惊痫”。现代药理研究：生牡蛎有镇静安神催眠的作用。牡蛎在治疗酒精性肝损伤大鼠模型中或乙醇性肝病病人都具有降酶保肝的作用[10，11]。

3 典型医案

刘某，女，68岁。卵巢癌化疗16周期后，输尿管癌化疗4周期术后。患者14年前无明显诱因出现间断腹痛，就诊于当地医院考虑卵巢癌，行子宫及附件切除术，术后给予12周期化疗，自诉具体化疗药物不详，此后间断复查，病情稳定。2017年9月患者因血压升高就诊于当地医院发现卵巢癌症复发，后于妇科行吉西他滨联合顺铂化疗4周期。2020年11月患者再次就诊复查发现卵巢癌复发，并侵犯右侧输尿管，再次给予吉西他滨联合顺铂4周期化疗，化疗期间出现IV度骨髓抑制。现在症:患者神志清、精神焦虑、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分22分，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分23分、匹兹堡睡眠指数(PSQI)评分为15分、健康调查简表(SF-36)评分53分，腹痛腹胀、心悸、胸闷气短、乏力、血压偏高 、纳可、二便调、大便可、夜寐欠安、病来体质量无明显减轻、面色萎黄、舌质暗红、苔黄、脉沉细。

王清贤主任医师辨证为肝气郁结。治疗应以疏肝解郁、安神定志为主。在辨证论治的指导下，给予柴胡加龙骨牡蛎汤加定志丸为主方，处方如下：柴胡10 g，黄芩10 g，清半夏10 g，龙骨30 g，牡蛎30 g，葛根30 g，丹参30 g，石菖蒲10 g，远志10 g，茯神30 g，郁金10 g，合欢皮15 g，菊花15 g，夏枯草30 g，川芎15 g，僵蚕10 g，蝉蜕6 g，天麻15 g，钩藤18 g，知母10 g，黄柏10 g，炒白术10 g，党参15 g，炙甘草6 g。7剂，每日1剂，水煎服，2次/d。

二诊：患者胸闷气短症状较前减轻，乏力略改善，焦虑较前减轻，睡眠稍改善，咽红，舌质暗淡，苔薄黄，脉沉细，二便调，汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分20分，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分20分、匹兹堡睡眠指数(PSQI)评分为12分、健康调查简表(SF-36)评分57分，仍辨证为肝郁气结，在原方的基础上去葛根、合欢皮、菊花、夏枯草、天麻、钩藤加牛膝10 g，醋莪术10 g，山慈菇10 g，败酱草15 g。用法如前。

三诊：患者诉乏力症状明显，咽喉肿痛减轻，胸闷气短症状减轻，焦虑减轻，舌质淡红，苔薄白，脉沉细，二便调，睡眠质量明显改善，汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分15分，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分17分、匹兹堡睡眠指数(PSQI)评分为9分、健康调查简表(SF-36)评分59分，在上方的基础上去牛膝、败酱草，加葛根30 g，黄芪30 g。用法如前。

按语：肿瘤相关性抑郁辨证为中医学的“郁证”，郁证的主要病机是气机郁滞、脏腑气血阴阳失调。《灵枢·口问》：“悲哀愁忧则心动，心动则五脏六腑皆摇”。《景岳全书·郁证》：“凡五气之郁，则诸病皆有，此因病而郁也。至若情志之郁，则总由乎心。此因郁而病也”“初病而气结为滞者，宜顺宜开。久病而损及中气者，宜修宜补。然以情病者非情不解”。《证治汇补·郁证》：“郁病虽多，皆因气不周流，法当顺气为先”。本案因七情所伤，情志不遂，或郁怒伤肝，使肝失条达，气机郁滞不畅成气郁，致脏腑气血阴阳失调，故成此病，王清贤主任医师认为此病病机为肝失疏泄，脑神失调。治疗应以疏肝解郁、安神定志为主，本方在柴胡加龙骨牡蛎汤联合定志丸的基础上去掉解表的生姜、大枣、人参、桂枝、防风、泻胃热的大黄、有毒的铅丹、治风湿的独活、利水的茯苓加茯神、郁金、合欢皮解郁安神、凝神益智，加僵蚕疏肝风止痛、化痰散结，蝉蜕疏散肝经风热，天麻、菊花平抑肝阳，钩藤清热平肝，夏枯草、知母、黄柏、黄芩清泻肝火菊花，加丹参清心除烦，川芎行气止痛，炒白术益气健脾，葛根升举阳气，党参健脾益肺、养血生津而成，具有解郁泄热、安神定志之功，用治少阳不和、气火交郁、心神被扰而致的胸闷心烦、夜寐欠安。二诊患者咽红，舌质暗淡症状明显，睡眠质量有所改善，在原方的基础上去升阳的葛根、安神的合欢皮、清热的菊花、夏枯草、平肝的天麻、钩藤加牛膝、醋莪术活血化瘀，加山慈菇、败酱草清热解毒、消痈排脓。三诊患者乏力症状明显，加黄芪、葛根补气升阳。患者服用中药的同时配合家人的悉心陪伴，疏导患者心理压力。

4 讨论

目前，肿瘤相关性抑郁大多采用药物疗法、针灸疗法、音乐疗法及心理疏导等相关治疗方法，西医对于肿瘤性相关抑郁的治疗多以抗抑郁药物为主，临床使用最多的是：选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、三环类抗抑郁药(TCAs)或非典型抗抑郁药。尽管抗抑郁、抗焦虑等药物疗效尚可，但是口干、呕吐、食欲减退、恶心、乏力、嗜睡、失眠、激动、震颤不安、幻觉、轻躁狂、红绿色盲、血清素综合征等不良作用限制，使患者长期使用的依从性、耐受性降低。中医可以采用中药内服、外用、针灸、理疗、音乐疗法等方法治疗。王清贤主任医师依据多年临床经验，应用柴胡加龙骨牡蛎汤加减方治疗肿瘤相关性抑郁，在临床治疗的过程中，缓解患者紧张焦虑的心理状态，提高患者的生活质量，延长患者生存期，取得了较好的临床疗效。但本研究样本量少，应加大样本量，加强基础研究，阐述作用机制，扩大临床应用，为肿瘤相关性抑郁提供较好的临床指导方案。