利司那肽治疗老年2 型糖尿病轻度认知功能障碍的效果及安全性

朱平 吴新华 马立明 严妍 时雯 余涛 黄玉杰 周洁

江苏省淮安市肿瘤医院内分泌科，江苏淮安 223000

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）病情迁延可诱发认知功能障碍等并发症，威胁患者的身体健康[1-3]。以往研究中多用奥拉西坦等神经功能调节药物改善或调节阿尔茨海默病患者记忆力及智力障碍，具有一定的临床疗效[4-6]。但相关研究报道[7-8]，单一作用神经机制虽能在短期内显现疗效，但随着T2DM 患者病情迁延所致的机体调节血糖能力下降，存在再次并发认知功能障碍或加重风险。利司那肽作为胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）受体激动剂，可通过延长胃排空速率，阻碍胰升糖素释放，调节机体血糖水平[9]。目前临床研究阶段将利司那肽应用于改善T2DM 伴认知功能障碍患者的认知功能文献较少，能否通过调节患者血糖水平以间接干预认知功能仍需不断探究及证实。基于此，本研究通过选取老年T2DM 轻度认知障碍患者进行研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取江苏省淮安市肿瘤医院（以下简称“我院”）2019 年4 月至2021 年4 月接诊的82 例老年T2DM轻度认知障碍患者，根据治疗方案将其分为试验组和对照组，其中试验组41 例，男20 例，女21 例；年龄65～76 岁，平均（69.81±3.17）岁；体重指数（body mass index，BMI）26.50～32.02 kg/m2，平均（29.76±2.51）kg/m2。对照组41 例，男19 例，女22 例；年龄65～76 岁，平均（69.94±3.25）岁；BMI 26.48～32.07 kg/m2，平均（29.93±2.78）kg/m2。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。此研究经我院医学伦理委员会审批（2019027）。

纳入标准：①符合《2 型糖尿病基层诊疗指南》[10]中T2DM 的临床诊断；②年龄≥65 岁；③存在轻度认知功能障碍，蒙特利尔认知评估（Montreal cognitive assessment，MoCA）评分[11]＜26 分；④患者及其家属签署知情同意书。

排除标准：①胰岛功能衰竭；②合并糖尿病足溃疡等严重糖尿病并发症；③心脑血管疾病；④精神病或严重意识障碍；⑤肝肾功能障碍；⑥一线降糖效果良好。

1.2 研究方法

两组入院后均予以饮食指导及运动指导，维持口服盐酸二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司，批号：26911053）0.5 g/d，3 次/d；口服奥拉西坦胶囊（石药集团欧意药业有限公司，批号：2110261），0.8 g/次，3 次/d。

对照组予以皮下注射门冬胰岛素30（诺和诺德中国制药有限公司，批号：2021083072），早晚餐前注射，根据血糖水平调整胰岛素用量。试验组在对照组基础上予以皮下注射利司那肽注射剂（德国Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，批号：0F055A）治疗，首次给药10 μg/d，1 次/d，维持给药14 d 后，用药剂量调整为20 μg/d，均于早餐前1 h 内给药。两组治疗期间密切监测血糖水平，避免出现低血糖等情况。两组疗程均为12 周。

1.3 疗效评估

①血糖指标：采集患者治疗前及治疗后（治疗12 周后）餐前及餐后2 h 静脉血适量，以层析法检测患者空腹静脉血糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平，以葡萄糖氧化酶法检测患者早餐前空腹血糖及餐后2 h 血糖水平。②认知功能评估：分别采用MoCA 及美国国立卫生院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）对两组认知功能进行评估，其中MoCA 共计8 个维度，总分值30 分，≥26 分为认知功能正常；NIHSS 共计11 个维度，总分值45 分，得分越高认知功能障碍越严重。③神经功能指标：于两组治疗前后采集患者空腹静脉血4 ml，分别以免疫层析法及酶联免疫吸附法检测患者血清中枢神经特异性蛋白（central nervous system specific protein，S100β）水平及血浆β-淀粉样蛋白-42（amyloid β-protein-42，Aβ1-42）水平。④记录两组给药期间不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0 对所得数据进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差（）表示，比较采用t 检验；计数资料采用例数表示，比较采用χ2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血糖指标比较

治疗前，两组HbA1c、早餐前空腹血糖、餐后2 h血糖水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后，两组HbA1c、早餐前空腹血糖、餐后2 h 血糖水平均低于治疗前，且试验组低于对照组（P ＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后血糖指标比较（）

表1 两组治疗前后血糖指标比较（）

注与本组治疗前比较，aP ＜0.05。HbA1c：糖化血红蛋白

2.2 两组治疗前后认知功能指标比较

治疗前，两组MoCA、NIHSS 评分比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后，两组MoCA 评分高于治疗前，NIHSS 评分均低于治疗前，试验组MoCA 评分高于对照组，NIHSS 评分低于对照组（P ＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后认知功能指标比较（分，）

表2 两组治疗前后认知功能指标比较（分，）

注与本组治疗前比较，aP ＜0.05。MoCA：蒙特利尔认知评估；NIHSS：美国国立卫生院卒中量表

2.3 两组治疗前后神经功能指标比较

治疗前，两组血清S100β、血浆Aβ1-42 水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后，两组血清S100β、血浆Aβ1-42 水平低于治疗前，且试验组低于对照组（P ＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后神经功能指标比较（）

表3 两组治疗前后神经功能指标比较（）

注与本组治疗前比较，aP ＜0.05。S100β：中枢神经特异性蛋白；Aβ1-42：β-淀粉样蛋白-42

2.4 两组给药期间不良反应情况比较

两组给药期间均未出现低血糖，试验组胃肠道反应6 例（14.63%），睡眠紊乱2 例（4.88%），不良反应总发生率为19.51%（8/41）；对照组胃肠道反应6 例（14.63%），过敏1 例（2.44%），不良反应总发生率为17.03%（7/41），两组发生不良反应的患者短暂停药或对症治疗后症状消失。两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.082，P=0.775）。

3 讨论

目前，临床中优先予以老年T2DM 患者注射胰岛素以及时有效地改善其体内血糖代谢水平，从而减轻病情迁延对机体器官或组织造成不同程度的损伤[12-14]。研究发现[15-16]，由于T2DM 患者无法完全治愈，部分患者在接受长期胰岛素治疗后均表现出不同程度的胰岛素抵抗，导致患者血糖控制水平不佳。此外，老年T2DM 患者由于炎症小体等水平失调及微血管病变等多种因素影响，可导致其出现神经功能衰退等不良事件，严重影响预后[17]。因此，在稳定控制患者血糖水平及安全性的同时，亟须进一步改善老年T2DM 患者的认知功能。

奥拉西坦作为一种γ-氨基丁酸衍生物，可通过拟胆碱能作用，激活磷脂酰乙醇胺合成机制，促进海马区及大脑皮质中乙酰胆碱发挥作用，改善患者认知功能[18-20]。利司那肽作为2020 年我国糖尿病指南新纳入的一线治疗药物，通过刺激胃肠道等器官或组织中的GLP-1 受体，从而阻碍机体自身胰升糖素的分泌，调节患者血糖水平[21]。本研究试验组治疗后HbA1c、早餐前空腹血糖、餐后2 h 血糖水平改善情况均优于对照组，提示利司那肽应用于老年T2DM 轻度认知功能患者治疗中，可有效调节患者的血糖指标。相关研究表明[22-23]，利司那肽不仅可通过促进患者胃肠道等组织GLP-1 受体分泌调节患者血糖水平，且可通过降低患者胃排空率，延长患者饱腹感，从而在调节患者血糖水平的同时，降低患者BMI 水平。S100β 在细胞增生、分化、基因表达、细胞凋亡中具有重要作用[24]。Aβ1-42 一种由β 淀粉样前体蛋白水解后得到的神经功能性蛋白，在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用[25]。本研究中，治疗后试验组血清S100β及血浆Aβ1-42 水平均低于对照组，提示予联合应用利司那肽，更有助于改善患者认知功能。相关研究分析认为[26-28]，随着T2DM 患者机体长期处于高血糖或血糖波动状态，可加重血管内蛋白非酶糖化及氧自由基生成，且可抑制内皮舒张因子和前列环素等血管活性物质分泌，继而加重神经血管功能损伤，诱发认知障碍。因此本研究认为，改善患者血糖水平及控制效果，可有助于进一步提升对患者认知功能的治疗效果。利司那肽通过延长胃排空时间及增强胰岛素敏感性，更有助于稳定血糖水平，进而降低神经组织周围微血管代谢性消耗，改善患者认知水平。本研究结果显示，两组治疗后不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），提示利司那肽药物代谢性良好，安全性较高。

本研究仍存在一定的局限性，随着近些年人们生活质量的改善及生活节奏的加快，不健康及不规律饮食人群比例的增加，糖尿病发病群体逐渐趋向于年轻化[29]。而本研究中仅筛选老年群体，且临床研究样本受限，后续临床实践仍需开展大样本对照研究以证实研究结论，共同推动T2DM 轻度认知功能障碍的临床研究，改善患者预后。

综上，予以老年T2DM 轻度认知功能障碍患者利司那肽联合奥拉西坦治疗，可有效调节患者的血糖水平，提高认知功能且安全性良好，具有优越的临床应用前景。