自发性细菌性腹膜炎的血清学标志物研究进展

高小梅 冷雪芹

自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）是在肝硬化腹水基础上发生的腹腔感染，但是腹腔内并不存在感染源，如消化道穿孔等，是病原微生物在腹腔内引起的感染性疾病[1]，是肝硬化患者最常见的细菌性感染，发生率约为7%～30%[2]。SBP 的发生是肝病患者病情进展的重要标志，因为肝硬化腹水患者一旦合并了SBP，会导致病情急速进展，出现感染性休克、肝肾功能衰竭、肝性脑病等并发症，病死率可达20%～30%[3]，顾君娣等[4]的研究表明，肝硬化腹水患者若合并了SBP，病死率甚至可高达30%～50%，所以及时准确的诊断并给予有效治疗对改善SBP 患者的预后尤为重要。

1 SBP的临床表现

SBP 患者的临床表现是非特异性的，仅约1/3的患者会表现出典型的腹膜炎症状和体征，如发热、腹痛、腹部压痛等[1]。大部分SBP 患者的临床表现是隐匿性的、不典型的。因此，仅根据症状和体征无法准确判断肝硬化腹水患者是否合并了SBP，容易漏诊。所以，对于肝硬化腹水患者，若出现了无法解释的发热、腹痛、肝肾功能迅速恶化、腹水量在较短时间内迅速增多等情况，要考虑合并SBP 的可能，建议及早进行经验性预防治疗[5]。

2 SBP的诊断金标准

现阶段，临床医师在实际工作中仍然要通过腹腔穿刺术来判断是否有SBP 的发生，若腹水检查提示多形核细胞（PMN）计数≥250×106/L 或细菌培养为阳性则可诊断为SBP。但是诊断性腹腔穿刺毕竟是一项有创操作，存在一定的风险，如：内脏穿孔、腹膜出血、穿刺部位的局部感染、腹壁血肿和持续渗漏等[6]。所以诊断性腹腔穿刺不能反复用于监测，且在实际临床工作中会发现部分患者的依从性差，限制了腹腔穿刺的应用。此外，腹水中多形核细胞计数的结果若是通过人工操作计算出来的，那么其结果在不同操作者之间可能会有一定偏差，有研究报道，腹水外观为血性、浑浊、凝固时需校正计数，所以通过腹水中细胞的数量来判断SBP 的存在、甚至其严重程度亦具有一定的偏差。尽管腹水细菌培养是确诊SBP 的金标准，但是根据目前临床的实际情况，抗生素的不规范使用导致了腹水细菌培养的阳性率偏低，仅24%～66%[3]，且需要大概1 周左右的培养周期，耗时长，所以，一味地根据腹水检查来诊断SBP 易被漏诊、误诊，从而延误SBP 的治疗。因此，临床医师需要探索简单、创伤性小、诊断效能高的指标，以提高对SBP 的早期识别并给予有效治疗。

3 血清学标志物

3.1 降钙素原（procalcitonin，PCT）和C 反应蛋白（C reactive protein，CRP）PCT 和CRP是临床常用的急性炎症期蛋白标志物，对细菌感染的诊断早已得到临床医师的认可。现阶段，临床上诊断SBP 使用最多的血清学标志物仍然是PCT 和CRP。Wu 等[7]为了探 讨PCT 和CRP 对SBP 的预测 价值，进行了一项回顾性研究，结果显示，当PCT以0.78 ng/mL 为临界值时，其对SBP 诊断的敏感度为77.5%，特异度为60.4%；同时，CRP 的最佳临界值为15.53 ng/mL，其对SBP 诊断的敏感度和特异度分别为75%和61.2%。刘丹等[8]研究了PCT和CRP 对SBP 的诊断效能，认为PCT 单独诊断SBP 时的敏感度和特异度分别为81.0%和68.2%，CRP 为82.2%和72.2%，当二者联合检测诊断SBP时，其敏感度和特异度明显提升，可高达90.9%、95.3%。

虽然PCT 和CRP 作为对细菌感染的诊断标志物在临床上广泛使用，但是学者们发现，当PCT 和CRP 用于诊断SBP 时，其特异度较低，若呼吸道、泌尿道、皮肤等部位发生感染，亦可有二者水平的升高，所以当临床医师使用PCT 和CRP 识别SBP时，需要先排除其他部位的感染，再结合二者的水平变化，以提高对SBP 的诊断效能。

3.2 内皮细胞特异性分子（endocan）内皮细胞特异性分子是一种可溶性蛋白多糖，由人类血管内皮细胞分泌。内皮细胞功能障碍是炎症反应的一部分，SBP 的发生发展与内皮细胞功能相关，SBP 患者的内皮屏障和内皮通透性受损，从而导致endocan 增加[9]。Zuwala 等[10]为了探讨血清中endocan 水平与SBP 之间的相关性，进行了一项回顾性队列研究，结果表明，血清中高水平的endocan 是影响SBP 发生的独立和显著的危险因素，当血清endocan 以≥2.05 ng/mL 为截断值时，其对SBP 患者的诊断敏感度和特异度分别为76.1%、85%。

血清中endocan 测定或许可以作为早期识别SBP 的指标之一，其水平变化可作为脓毒症、肿瘤进展、动脉粥样硬化、呼吸机相关肺炎等疾病的生物学标志物[11-13]，伍先梅等[14]通过对161 例肝硬化腹水患者的研究，结果发现SBP 患者组的腹水endocan 浓度显著高于非SBP 组，提示腹水中endocan 浓度是SBP 的独立危险因素，但是目前关于血清中endocan 含量是否可以预测SBP 的有关研究仍较少，在未来的研究中，仍需进一步研究血中endocan 与SBP 之间的关系，从而为早期识别SBP提供线索。

3.3 中性粒细胞明胶酶相关的脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）中性粒 细胞明胶酶相关的脂蛋白NGAL 是一类由中性粒细胞分泌的蛋白质，NGAL 具有多种不同的功能，当机体发生炎症、缺血和代谢紊乱时，其浓度可在短时间内快速上升，所以在临床上NGAL 已被认为是多种疾病的标志物。Zhang 等[15]的研究发现，急性细菌性腹膜炎患者的血浆NGAL 可显著升高。周艳兰等[16]以80 例SBP 患者作为研究对象，60 例非SBP患者作为对照，发现当血NGAL 以26.34 ng/mL 作为诊断SBP 的临界值时，敏感度和特异度分别为74.52%、71.08%。现有研究表明，尿液中NGAL 的测定亦是预测SBP 的简单、无创指标之一，Fouad等[17]通过临床研究评估尿中NGAL 水平与SBP 的相关性，结果显示，尿NGAL 水平与SBP 的发生确实有着很显著的相关性，通过多变量分析，尿中NGAL 能独立预测SBP，在临界值为1 225 pg/mL时具有较高的诊断效能，敏感度为95%，特异度为76%。

由于NGAL 是一类具有多种功能的蛋白质，不仅参与细胞的代谢，而且还与氧化应激、炎症、纤维化、肿瘤的发生发展有关，在急性肾小管坏死、心血管疾病，如心力衰竭等情况下也会升高[18]，影响因素较多，在诊断SBP 方面，其敏感度和特异度均较低，因此使用该血清学指标诊断SBP 时，需排除其他因素的干扰。

3.4 白介素-6（interleukin-6，IL-6）IL-6 在细胞因子中占据着重要位置，可由多种细胞合成，其中单核-巨噬细胞、T 淋巴细胞是主要合成细胞。IL-6 的功能复杂，是一种在急性炎症反应期出现的重要促炎细胞因子，也是在炎症和免疫机制过程中不可或缺的炎症介质；正常人血液中该物质含量极低，一旦组织细胞受到外界刺激，如炎症、感染等，血液中IL-6 浓度会明显上升。

IL-6 是与炎症息息相关的细胞因子，与多种炎症性、免疫性疾病的发生发展密不可分，如在SBP的病情进展中，IL-6 是关键的促炎因子，一旦肝硬化腹水患者发生感染，其水平在很短时间内就可以升高，因此是判断早期感染的生物学指标。杨鑫等[19]为了研究IL-6 对SBP 的诊断效能，采用ELISA法检测血清IL-6 水平，当界值为117.87 pg/mL 时，IL-6 诊断SBP 的AUC 为0.728，敏感度为75%，特异度为59.26%。

既然IL-6 在炎症的发生发展中发挥着促炎因子的重要作用，可用于细菌感染的早期评估，但是其在SBP 方面的诊断效能却很低，有研究显示，肝硬化患者本身的IL-6 水平高于健康者，而且血清IL-6 水平随着Child-Pugh 评分的升高而增加，考虑肝硬化患者体内清除功能受损导致了IL-6 水平系统升高[20-22]，这或许能解释肝硬化患者血清IL-6 水平会随着Child-Pugh 评分的增加而下降，因此，在非SBP的肝硬化腹水患者体内也可能存在异常表达，IL-6 对SBP 的诊断效能相对较低，未来可能需要更多的前瞻性研究进一步寻找原因。

3.5 中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）NLR 是反映炎症和免疫两大系统是否平衡的关键指标，也同时能较好地反映全身炎症反应[23]；中性粒细胞数量的增加意味着感染源没有被清除，从而导致了淋巴细胞的抑制，越来越多的证据表明，中性粒细胞是先天性免疫系统中宿主防御抗感染性损伤的关键细胞，而淋巴细胞被认为是适应性免疫系统的主要细胞；对于肝硬化腹水合并SBP 患者来说，其存在着全身免疫功能障碍，所以关注中性粒细胞与淋巴细胞的比例可以预测SBP 的发生。Popoiag 等[24]的研究将肝硬化腹水患者分为SBP 组和非SBP 组，发现SBP 组的血NLR 明显高于非SBP 组，当NLR 的截止值为＞2.4 时，NLR 诊断SBP 的敏感度和特异度分别为98.61%和81.94%。王京京等[25]的研究发现NLR 还可以用于预测SBP 患者的死亡风险。

NLR 在诊断SBP 方面具有很高的诊断效能，可作为快速诊断肝硬化腹水合并SBP 理想生物学指标之一，而且NLR 可以预测疾病的转归，值得临床医师重点关注。

3.6 血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A，SAA）SAA是主要的急性期蛋白，在急性期反应期间，其水平可显著增加100～1 000 倍，浓度可达到1 000 μg/mL，而在正常生理状态下呈低表达。有研究将SAA 描述为炎症反应的激活剂[26]，能刺激人中性粒细胞和单核细胞产生和释放细胞因子/趋化因子（如IL-6、TNF-α 和IL-8）[27]。也就是说，SAA 可以作为一种敏感的、无创的炎症标志物，亦可以作为早期诊断感染性疾病的指标之一。Badawi 等[28]的研究发现，当SAA 诊断SBP 的临界点定为9.25 μg/mL 时，其敏感度和特异度甚至可达100%，可以有效地反映患者体内的感染情况。

现在大量的研究表明，血清SAA 在诊断SBP时具有较高的敏感度及特异度，是诊断SBP 的良好、无创的血清学指标之一。

3.7 联合的血清学指标 由于各项指标都有其优缺点，如今更多的研究结果表明，联合的检测指标较单一的指标具有更理想的敏感性和特异性[29-30]。刘亚莉等[31]研究了102 例肝硬化腹水患者，结果发现，血清PCT、SAA 单独诊断SBP 的灵敏度、特异度在80%以上，而二者联合检测SBP 时的诊断效能明显提高，灵敏度和特异度分别达到了90.78%、94.56%。

在临床中，若单一使用某一项生物学指标预测SBP，出现的漏诊、误诊概率大，从而会延误SBP患者的治疗，因此临床医师需要合理地联合不同的指标变化以达到优化患者的临床管理。

4 结语

SBP 在肝硬化腹水患者中具有发生率高、复发率高、死亡率高、预后差等特点，临床医师除了合理地使用上述生物学指标外，仍需要迫切的寻找简单、低成本、无创的诊断SBP 的指标，从而有助于SBP 早期识别及治疗。