AMPK/mTOR信号通路在肿瘤发生、发展中作用的研究进展

蒋碧佳

（广西桂林医学院第二附属医院呼吸与危重症医学科，广西 桂林 541100）

肿瘤主要是由信号在传递过程中发生紊乱，导致细胞异常增生引起的。研究显示，与正常细胞相比，大部分肿瘤细胞摄取葡萄糖的能力更强，但其利用转化葡萄糖的能力却比正常细胞差。即便是在氧气充足的情况下，肿瘤细胞仍不会以线粒体氧化代谢的方式摄取能量，而主要以糖酵解的方式摄取能量，这被称为“Warburg”现象[1]。这种独特的代谢方式被认为是肿瘤的潜在治疗靶点。有研究指出，腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）之间的负性调控关系会影响细胞的凋亡[2]，这可能与肿瘤细胞的转移、自噬、耐药等有密切的关系。本文主要是对AMPK/mTOR 信号通路在肿瘤发生、发展中作用的最新研究进展进行综述。

1 AMPK 概述

AMPK 是一种丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶(STK)。它是由三个亚基(α 亚基、β 亚基、γ 亚基) 以1:1:1的比例组成的异源三聚体。蛋白激酶复合物的活性往往是由催化亚基中的α 亚基决定的。AMPK 的结构核心是β 亚基，该亚基可起到抑制AMPK 活性的作用。γ 亚基可通过抑制Thr172位STK 残基位点的去磷酸化来实现对AMPK 的激活。细胞内AMP/ATP 浓度的升高可激活AMPK，促进合成代谢、抑制分解代谢，从而可维持细胞的能量稳定。活化的AMPK 具有抑制细胞增殖、促进细胞凋亡及自噬、干扰细胞周期等功能。AMPK 在能量代谢过程中可敏锐地感知应力变化，并进行相应调节，因而也被称为“能量调节器”[3]。近年来，关于AMPK 在肿瘤发生、发展中的作用临床上仍存在争议。Dasgupta Biplab 等[4]的研究显示，AMPK 能增强癌细胞在内在环境应激和外部压力下的生存能力。这可能与不同AMPK 家族成员可参与不同信号传导通路，或对通路下游信号分子产生不同影响等因素有关。

2 mTOR 概述

mTOR 也 是 一 种STK ， 其 能 够 以mTORC1和mTORC2 两种形式存在。其中mTORC1 可以对蛋白质的合成进行调节，从而实现对细胞生长和增殖的调控[5]。mTORC2 可通过参与糖代谢来实现对肿瘤演变过程的调控[6]。有研究指出，mTOR 对蛋白质翻译、基因转录、细胞分化及存活、细胞增殖等均具有重要的调控作用[7]。其活性的异常与肺癌在内的多种恶性肿瘤的发生、发展、转移、耐药等密切相关[8]。

3 AMPK/mTOR 信号通路在肿瘤发生、发展中的作用

3.1 激活AMPK/mTOR 信号通路的作用

有研究指出，激活AMPK/mTOR 信号通路可抑制肿瘤细胞的增殖，加快肿瘤细胞的凋亡，从而可实现对肿瘤细胞周期的阻断。mTOR 是多条信号通路的调节枢纽，也是它们的交汇中心。研究表明，AMPK的激活进程可受到细胞内AMP/ATP 比值的影响。在AMPK 活性被激活后，其对下游mTOR 的抑制途径主要有以下两条：1）直接磷酸化TSC2 上的1345 位苏氨酸，激活TSC1/TSC2 复合物（该复合物可抑制Rheb的活性），从而可间接抑制mTORC1 的活性；2）直接磷酸化Raptor 上的722 位丝氨酸残基和792 位丝氨酸残基，使Raptor 失去活性，从而起到抑制mTORC1活性的作用。相关的研究指出，抑制mTOR 的活性可影响葡萄糖及蛋白质的合成进程，从而可起到有效抑制肿瘤细胞生长及增殖的作用[9]。Liu Yu 等[10]的研究证实，白藜芦醇可通过激活AMPK/mTOR 信号通路来抑制卵巢癌细胞的增殖，促进卵巢癌细胞的凋亡。Reyes Ryan 等[11]的研究证实，索拉菲尼可通过激活AMPK/mTOR 通路来诱导肝癌细胞周期阻滞。总之，采用各种方式激活AMPK 都可以直接或间接地抑制mTORC1 的活性，阻碍其下游分子4E-BP1、S6K1及caspase-3 的磷酸化进程，干扰蛋白质的合成进程，从而可使细胞周期被阻滞在G0/G1 期，使患者体内的肿瘤呈现出生长停滞或消退的态势。有研究指出，AMPK/mTOR 信号通路可通过激活AMPK 来起到抑制mTORC1 活性的作用，从而可有效抑制肿瘤细胞的增殖。

3.2 AMPK/mTOR 信号通路在肿瘤细胞侵袭、转移中的作用

控制肿瘤细胞的侵袭、转移对治疗肿瘤至关重要。但目前临床上对于AMPK/mTOR 通路在肿瘤细胞侵袭、转移中的作用仍存在争议。李传翠等[12]的研究显示，KIF18B 可通过激活AMPK/mTOR 信号通路促进白血病细胞株HL-60 的增殖和侵袭，从而可导致儿童白血病的恶化。而Li Minjing 等[13]的研究则显示，ATIC 可通过抑制AMPK-mTOR-s6K1 途径来促进肝癌细胞的生存、增殖和迁移。上述两项研究提示，通过激活或抑制AMPK/mTOR 信号通路均能够实现对肿瘤细胞侵袭、转移的抑制。我们推测这可能与以下原因相关：1）mTOR 能够以两种复合体的形式存在，即mTORC1 和mTORC2。这两种复合体的作用机制不同，对其进行不同的调节即可产生不同的作用。2）不同药物通过AMPK/mTOR 信号通路可影响通路下游不同的信号因子，进而可产生不同的作用。笔者认为，研究上述作用机制可为肿瘤治疗方法的新方向、新靶点提供参考。

3.3 AMPK/mTOR 信号通路可调节肿瘤细胞的自噬反应

自噬（Autophagy）是由特定基因调控的溶酶体依赖性降解途径。mTOR 是一个关键的负向自噬调节因子。有研究显示，槲皮素、柚皮素、芦荟大黄素等可通过调节AMPK/mTOR 信号通路来增强肿瘤细胞的自噬水平，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导其凋亡[14-16]。但也有研究显示，抑制mTORC1 的活性，增强肿瘤细胞的自噬水平会使肿瘤细胞获得耐药性[17]。通过调节AMPK/mTOR 信号通路、增强mTOR 活性来抑制肿瘤细胞的自噬反应可降低耐药相关蛋白的表达水平，增加耐顺铂肿瘤细胞对顺铂的敏感性，从而可达到逆转肿瘤细胞耐药的目的[18]。笔者认为，对于调节肿瘤细胞自噬反应在肿瘤治疗中的作用，临床上应继续展开更加深入的探讨。

4 小结与展望

AMPK/mTOR 信号通路可参与肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭、转移、耐药等过程。对于该信号通路在肿瘤发生、发展中的具体作用、相关调节机制及其与其他信号通路的相互影响，目前临床上尚未完全明确。这有待人们的进一步研究、证实。笔者认为，对AMPK/mTOR 信号通路的调控可能会成为预防和治疗肿瘤相关研究的新方向。