变应性鼻炎中促炎信号通路与非促炎信号通路的研究进展*

李逸成，熊 俊

（1.江西中医药大学研究生院，江西南昌 330004；2.江西中医药大学附属医院，江西南昌 330006）

变应性鼻炎（Allergic Rhinitis,AR）又称过敏性鼻炎，中医叫做鼻鼽，是由IgE 介导Ⅰ型超敏反应。AR 的发病分为三个阶段：机体初次接触过敏原后发生一系列反应使机体致敏的致敏阶段，当相同过敏原再次进入机体则会与在致敏阶段产生的特异性IgE 受体断臂结合进入激发阶段，之后进一步导致细胞脱颗粒、合成释放炎性介质作用于呼吸道各部位产生各类症状的效应阶段。据流行病学调查显示AR 的全球发病率高达10%～25%[1]，在中国的发病率达到4%～38%[2]。

信号通路可以将细胞外的分子信号经细胞膜传入细胞内发挥效应，与AR 的发病息息相关。其中有着传递释放促炎细胞因子引起AR 的促炎信号通路，和以传导抑炎细胞因子为主调控AR 的非促炎信号通路。本文旨在对AR 中信号通路的作用进行综述，以期为进一步研究提供些许帮助。

1 促炎信号通路

1.1 MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号通路与AR的关系

MAPK，丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinases）是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。目前发现的MAPK 主要有四种，分别是：p38 MAPK、JNK、ERK 和ERK5。大多数细胞内都存在多条并存的MAPK通路，这使其能受多种细胞外刺激激活并调控多种生物学反应，依目前的研究发现与AR 发病相关的通路有p38MAPK、JNK和ERK。

1.1.1 p38MAPK与AR的关系

p38MAPK 是MAPK 的重要通路之一，在细胞的凋亡、细胞因子的产生等多方面起重要的作用，该通路的激活可促进IL-1、IL-4等炎性因子生成，还可增加抑炎因子IL-10 的产生[3]。研究表明SB203580具有保护嗅觉的功能，这种亲检测效应可能与SB203580 通过P38MAPK 信号通路产生的抗凋亡效应有关[4]。4-萜烯醇可通过p38 MAPK 信号通路抑制IL-13 和粘液的产生，从而改善合并变应性鼻炎和哮喘综合征[5]。凉血止嚏汤可以下调p38MAPK 的磷酸化，通过抑制p38MAPK 信号通路的磷酸化可减少黏膜下炎细胞浸润，减轻鼻黏膜过敏反应[6]。

1.1.2 JNK与AR的关系

JNK 又被称为应激活化蛋白激酶，其包含三种亚型JNK1-3，JNK1、JNK2 在细胞中表达广泛。JNK 通路调节因子有三大类，即上游调节因子、下游调节因子和支架蛋白，通过对这三类的调控确保证了JNK 信号通路的有效刺激与激活，并参与细胞增值、分化、凋亡等多种反应[7]。

通过建立AR 大鼠模型，刘子毅等[8]发现苍耳子散和过敏煎均可对AR 大鼠起到治疗作用，其合方作用更强，机制为抑制JNK 信号通路蛋白的磷酸化。此外，SFRP5可降低rhIL-13诱导的炎症蛋白和粘蛋白的产生，从而对炎症反应起到调节作用，这正是通过抑制JNK通路的激活来达成[9]。

1.1.3 ERK与AR的关系

ERK 又称细胞外调节蛋白激酶，包括ERK1和2两种异构体。ERK通路可以被酪氨酸激酶受体、Ca2+和PKC 激活从而引起细胞的增值、分化和凋亡。减少PM2.5 的暴露可以减少ERK-DN‐MT 通路的激活，这可以平衡Th1/Th2，避免Th2的极化从而降低AR 发病的风险[10]。MMP9 作为促炎因子的一员，其促炎机制需要通过ERK 通路使之生效，研究表明，抑制ERK 通路可以阻止激活的肥大细胞中的MMP9 的增加，从而可能为AR的治疗提供新的目标[11]。

1.2 TLR信号通路

1.2.1 myd88（髓样分化因子88 通路）与AR的关系

myd88 是TLR 信号通路中的主要通路，是TLRs的重要接头蛋白。MyD88包括三个区域，C端区域，中间区域和N 端区域，通路有依赖性和非依赖性两条。其中MyD88 非依赖性途径介导TLR3，依赖M 途径介导其它的TLRs。MyD88 是TLRs 信号途径的“转接口”。当TLR 受体结合发生变构，途经三个区域，完成多因子转化激活下游的NF-κB 通路从而完成myd88 通路的炎症信号传导[12]。

最新研究发现，miR-224-5p433 对myd88 通路具有一个负调节的作用，如上TLRs/MyD88/NF-κB是一条促炎通路，通过对其的负调节，抑制通路的激活，可能对AR能起到不错的疗效[13]。

1.2.2 NF-κB通路（核因子κB 通路）与AR的关系

NF-κB 通路是myd88 通路的下游通路，无论是依赖性还是非依赖性途径都会激活激活核因子κB，同时κB 通路也是整个TLRs 通路下游信号枢纽的一种，在炎症和免疫反应中起“轴承”作用。

目前国内外在AR 与NF-κB 通路方面有着不少的研究。田滢等[14]通过OVA 至敏小鼠建模成功，使用大剂量黄芪甲苷治疗，后见小鼠症状缓解，鼻黏膜内炎性因子减少，TLR4/NF-κB 蛋白表达水平降低，由此推测出黄芪甲苷通过抑制NFκB 通路因子生成促炎因子而对AR 起到改善效果。刘书芹等[15]团队对造模成功的AR 小鼠进行黄连解毒汤灌胃，后观察到炎性浸润缓解，继而取小鼠鼻黏膜观察，得出鼻黏膜组织杯状细胞的相对比例降低，推测可得黄连解毒汤缓解变应性鼻炎机制是通过抑制NF-κB 通路。研究发现[16]，用鼻敏方干预肺脾气虚AR 大鼠，通过观察NFκB 蛋白表达，推论出鼻敏方治疗AR 并能减轻腺体过度分泌与抑制NF-κB 信号通路有关。基于临床AR 研究也发现，和中止鼽颗粒治疗变应性鼻炎是通过调控NF-κB 通路，平衡了Th1/Th2 细胞达到治疗AR的作用[17]。

1.3 JAK-STAT信号通路与AR的关系

JAK-STAT 信号通路是广泛存在于机体的信号通路，介导各种生理病理反应。酪氨酸激酶JAK包括JAK1-3 和Tyk2，转录因子STAT 包括STAT1-6。白介素2-7（IL2-7）、生长激素（GH）等传导因子和细胞因子都会通过JAK-STAT 通路来传递信号。目前对JAK-STAT通路的干预大多是负调控[18]。

研究发现黄芩素可以抑制多种炎症因子（IL-1β 和IL-6 等）生成，进一步抑制STAT3 磷酸化的表达，提示其可以作为缓解AR 的治疗思路[19]。氯雷他定对AR 大鼠能起到保护作用，其机制是通过抑制IL-6 的转录，从而下调JAK2/STAT3 通路，继而抑制鼻黏膜杯状细胞增生[20]。IL-37 治疗AR 小鼠后，抑制了Th2 和Th17 的细胞增值分化，降低了IL-4、IL-5、IL-6和IL-17a的相关效应细胞因子蛋白表达，此外还下调了STAT3、STAT6 和它们的磷酸化表达，因此可以推测通过抑制STAT3 和STAT6的信号通路可以对AR起到一定的治疗效果[21]。

1.4 IL-33/ST2信号通路与AR的关系

IL-33 归属于IL-1 的家族体系，主要存于免疫细胞和组织细胞的细胞核内，随着细胞损伤、免疫反应、炎症刺激时释放。ST2 是IL-33 的特异性受体，其成分内的ST2L 在大多免疫细胞表面表达，还与辅助性T 细胞关系密切。由于IL-33 本就归属与Th2细胞产生的炎症因子之一，其与ST2的受体结合更是能释放Eos 等致炎因子，那么IL-33/ST2通路与AR之间存在联系是毋庸置疑的[22]。

已有综述阐明了Eos 与IL-33 水平呈正相关增长，这为围绕着Eos 来调控IL-33/ST2 通路继而改善AR提供了一个新的诊治思路[23]。AR小鼠实验发现miR-487b的上调可以抑制IL-33和ST2，并减少了嗜酸性粒细胞的数量，并发现了miR-487b在变应性鼻炎中的抑制作用，可推测IL-33/ST2是AR 治疗的潜在治疗靶点[24]。近年来，虽然对IL-33/ST2 通路的研究在不断进展，但在与AR 相关方面仍不太明确，还有待进一步研究。

1.5 P13K/Akt信号通路与AR的关系

磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）/丝氨酸-苏氨酸激酶（Akt）组成部分庞大，多种细胞功能的调节都与其相关。当P13K 被多种生长因子或神经营养因子激活后，酪氨酸激酶受体发生磷酸化，随后受P13K 催化生成生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸，进一步激活Akt 信号分子启动通路[25]。P13K/Akt通路当前在临床上大多应用于肿瘤相关方面，其与AR的发病研究尚浅。

通过探讨miR-338-3p 对暴露在PM2.5 下的AR 大鼠的作用机制，发现miR-338-3p 可通过影响P13K/Akt 通路发挥细胞抑制作用[26]。汤益泉[27]根据临床试验和AR 小鼠实验发现儿童变应性鼻炎中的瘦素可通过P13K/Akt 途径上调Ⅱ固有淋巴细胞相关炎症因子IL-4、IL-5、IL-13 的蛋白浓度，从而促进炎症发生。

2 非促炎信号通路

2.1 Notch信号通路与AR的关系

Notch 信号通路是一条十分保守且简单的通路，但其复杂的调控网使之能参与神经系统、淋巴细胞发育、造血干细胞更新、Th1/Th2 分化等功能的调控[28]。当Notch 受体与配体结合发生一系列反应使结合蛋白中的CSL 变构，引起Notch 信号活化[29]。

近些年来，越来越多的研究证据表明Notch信号通路对变应性鼻炎具有调控作用。廖东等[30]通过Notch 信号途径抑制剂分泌酶抑制剂（γ-DAPT）干预AR 小鼠，观测到其抑制剂调控了Treg/Th17 细胞因子，平衡了Treg/Th17 细胞免疫失衡，因此推测Notch 信号通路可能参与了变应性鼻炎的发病机制，并且抑制其激活能改善AR症状。临床研究也表明，通过对AR 患者血清中Notch 通路的抑制，过敏症状、血清总IgE 等表达降低，Th1/Th2 的不平衡发生转变，从而改善AR症状[31]，这也再此佐证了通过抑制阻断Notch 通路可能是治疗AR的潜在方法。

2.2 RANKL/RANK信号通路与AR的关系

核因子κB 受体活化因子/核因子κB 受体活化因子配体（rankl/rank）信号通路近年来取得的成果主要体现在骨代谢领域，是成骨细胞和破骨细胞的重要信息枢纽[32]。由于其发生机制与免疫细胞有关，故其被怀疑与炎症的发生有所关联，但目前相关研究太少，关于rankl/rank 对AR 的治疗还有待进一步探索。

仅有的研究表明，AR 患者和小鼠的rankl/rank 较正常相比水平上调，当胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）出现功能缺陷时，rankl 引起的AR反应降低，因此推断出RANKL 可能通过TSLP 的上调来诱导AR的发展[33]。

2.3 Nrf2/HO-1信号通路与AR的关系

在Nrf2/HO-1（核因子E2 相关因子2/血红素加氧酶-1）信号通路中，诱导Ⅱ相酶基因表达的必需调节因子是Nrf2，而HO-1 对细胞具有保护作用，二者结合是强有力的自由基祛除剂，同时二者具有内源性保护作用，也是细胞感知内外源性氧化应激因素变化的一条重要枢纽。近些年对于Nrf2/HO-1信号通路在AR上的研究也取得了一些进展。

变应性小鼠实验研究显示，阿尔法脂酸（LA）缓解了AR 小鼠的鼻部症状，对Treg/Th17 相关因子做出调控，增强了Nrf2/HO-1 通路的信号传导从而改善了AR 症状。由此得出通过Nrf2/HO-1通路抗氧化治疗过敏性气道疾病是一种很有前途的策略[34]。关于锰铁素（MF）对AR 的影响研究中，发现MF 抑制了Th2/Th17 细胞因子和NFκB 信号通路，同时激活了Nrf2/HO-1 通路的保护作用，减少了变应性鼻炎的炎症反应[35]。这些结果为通过Nrf2/HO-1 通路治疗AR 提供了潜在的机制证据与思路。

3 讨论

AR 发病机制的研究已有不少的进展，详情可见表1。目前对MAPK 通路、TLR 通路等促炎通路的研究，主要与促炎因子的生成与释放密切相关，并可通过对这些信号通路进行负调控而改善炎症反应，有望成为AR 治疗的重要靶点。而在Nrf2/HO-1信号通路、RANKL/RANK信号通路等非促炎信号通路上的进展还不多，不过已有的一些证据已经可以表明其在AR 的干预治疗中能起到有效改善作用，大多是通过调节免疫细胞或能对细胞起到保护作用，这有望成为AR 治疗的潜在靶点和研究方向。

表1 变应性鼻炎中促炎信号通路与非促炎信号通路

AR 众多的发病机制也伴随着一些问题：（1）AR 发病同时涉及多条信号通路且传导复杂；（2）目前对与AR 相关的任意单条信号通路的研究都还未透彻。因此，想通过单一对某条信号通路进行干预而获得治疗所能取得的疗效有限。在AR的相关临床或动物试验中，可能需要立足于整体，掌握并协调好各信号通路间的联系并发挥其中的作用，以期带来更好的疗效与临床上的突破。

尚未发掘的与AR 相关的信号通路是否能找到其与AR 治疗的联系，已发现的构成联系的通路是否能进一步加强对AR 的治疗，联合治疗同时干预多条信号通路是否能彻底治愈AR 并且联合方式有多少种可行性，对AR 相关通路的干预是否会引起其他部位的不良反应等诸多问题，还有待进一步探索。