临床药师参与1例充血性心力衰竭患者治疗的实践

林 辉，卢 平，冉 英，牟银艳，洪 鸣

（1.利川市民族中医院，湖北 利川 445400；2.利川市元堡乡卫生院，湖北 利川 445424 ；3.利川市东城街道办事处卫生院，湖北 利川 445400；4.华中科技大学同济医学院附属同济医院，湖北 武汉 430030）

心力衰竭(Heart failure) 是由心功能不全引起的以呼吸困难和疲劳为主要表现的综合征，左心室功能受损是其主要发生原因。由于心脏在收缩期将足够量的血液泵入循环的能力受损，在容量超负荷（充血）的情况下，钠和水的慢性潴留会进一步扩大血管内容量，导致血管外液体积聚过多。利尿剂可通过抑制肾小管特定部位对NaCl 的重吸收来增加NaCl 的排泄，从而可消除心力衰竭导致的水钠潴留。根据个体的临床表现对利尿剂的使用剂量进行适当的调整能够降低异常升高的心室充盈压，从而可缓解呼吸困难和乏力，同时可使尿量恢复正常，从而可促进肺瘀血、腹水、外周水肿的消退。但利尿剂的精确使用几乎完全取决于临床医生的判断，充血评估和利尿剂管理标准化方法的缺乏共同导致了目前临床上相关高度可变及潜在不良反应发生风险的居高不下。如利尿剂的使用剂量过低，会导致液体潴留，从而降低ACEI 的药效，并使β 受体阻滞剂的应用安全性降低；而过量使用利尿剂可引起肾小管或肾小球损伤，加重先前存在的肾功能不全，并可导致低血压[1]。有研究指出，利尿剂的使用是急性充血性心力衰竭的治疗基础。对于有液体超负荷相关体征和症状的急性充血性心力衰竭患者来说，利尿剂能有效加快其体内液体的代谢，缓解其由心功能不全引发的相关症状。在本文中，笔者主要是通过分析1 例充血性心力衰竭患者治疗方案的制定过程及预后来探讨临床药师在患者个体化治疗中的作用。

1 病例资料

患者男，68 岁，1 周前休息时无明显诱因出现胸闷、喘息，劳累后症状加重，伴双下肢乏力、嗜睡、脚踝水肿、端坐呼吸及夜间阵发性咳嗽，无头晕、头痛、恶心呕吐、晕厥、腹痛等症状。现为进一步治疗收入我院。既往有高血压、冠心病及心力衰竭病史，曾于2016 年2 月、4 月、10 月及2017 年6 月入住我院心内科进行治疗。有胃大部切除手术史。有糖尿病病史。2015 年行右下肢动脉闭塞支架植入术，具体病史不详。现用药方案如下：1）降血压：左旋氨氯地平，2.5 mg/ 次，po，qd；2）抗血小板：氯吡格雷，75 mg/次，po，qd ；3）治疗充血性心力衰竭：伊伐布雷定，7.5 mg/ 次，po，bid；4）扩张血管：单硝酸异山梨酯，60 mg/ 次，po，qd ；5）利尿：呋塞米片，20 mg/次，po，qd ；6）使用门冬胰岛素12 U-10 U-8 U ih tid+甘精胰岛素8 U ih 10 pm 方案控制血糖水平。查体：T 36.2℃，P 71 次/min，R 22 次/min，BP 150/70 mmHg，神清，查体配合，全身皮肤黏膜无黄染、皮疹和出血点，浅表淋巴结未触及肿大，咽部无充血，气管居中，双肺呼吸音粗，可闻及少许湿性啰音，下肺呼吸音低；HR 71 次/min，律齐，心界扩大，腹平软，无压痛和反跳痛，肝脾未触及，双肾区无叩痛，双下肢中重度水肿。舌紫暗，苔薄白，脉沉细。凝血功能：APTT 43.2 s ↑，PT 14.10 s ↑，INR 1.21。D- 二聚体：1.07 mg/L ↑。PRO-BNP：6152 ng/L ↑。血象：WBC 4.41 10-9/L， RBC 5.32 10-12/L， PLT 170 10-9/L， NEUT 2.76 10-9/L。电解质：2017-09-27（Ca 1.96 mmol/L，K 3.5 mmol/L，Na 137.7 mmol/L），2017-10-01（Na 134.4 mmol/L ↓，K 3.6 mmol/L，Ca 2.09 mmol/L），2017-10-09（K 3.1 mmol/L ↓，Ca 2.05 mmol/L ↓，Na 138.4 mmol/L）。 肝 功 能：ALT 9 IU/L，AST 21 IU/L，ALB 32.8 g/L ↓，GLO 42.2 g/L ↑，A/G 0.78 ↓。肾 功 能：2017-10-01（BUN 8.2 mmol/L ↑，CREA 119 μmol/L ↑，UA 704 μmol/L ↑），2017-10-09（UA 637 μmol/L ↑）。心脏彩超及左心功能测定：1）左房及右心增大；2）左室收缩、舒张功能差；3）室间隔增厚；4）肺动脉高压（中度）；5）三尖瓣反流（重度）；6）主动脉瓣反流（轻度）；7）二尖瓣反流（轻度）。胸部+心脏CT ：1）双肺慢性支气管炎伴感染性病变，双肺气肿，部分肺大泡形成；2）右侧胸腔及右侧叶间裂积液，右下肺膨胀不全，建议治疗后复查；3）左侧胸膜增厚，双肺门稍大，纵隔淋巴结增多、增大；4）心影增大，主动脉及冠状动脉壁钙化。心电图：窦性心律，ST-T 改变。胸部彩超：双侧胸腔积液。腹部彩超：肝静脉增宽（瘀血肝表现），腹腔积液。双肾及肾血管彩超：目前双肾及肾血管声像图未见明显异常。双下肢动静脉血管彩超：双下肢胫前静脉血流充盈欠佳，双下肢动脉多发粥样斑块形成。诊断：充血性心力衰竭（心功能Ⅳ级）；冠心病；肺部感染；慢性阻塞性肺疾病；胸腔积液；高血压；2 型糖尿病；2型糖尿病性周围血管病变。

2 主要治疗经过

患者入院后，给予降压、利尿、抗血小板、调脂、平喘、抗感染及胸腔穿刺引流等治疗。患者入院时水肿严重，给予托拉塞米10 mg iv qd（9.22-25）利尿治疗，3 日后水肿控制不佳，泵入托拉塞米40 mg（9.25-27），增加剂量治疗3 日后胸水及水肿仍控制不佳，改为呋塞米100 mg 泵入 qd（9.28-30），随后患者水肿减轻。9.30-10.9 继以托拉塞米50 mg 泵入qd，10.9 胸腹部彩超示：胸部积水严重，遂行胸水引流，10.9-10.11 以呋塞米80 mg iv bid 利尿。入院后一直给予螺内酯片20 mg po qd。治疗后，患者的心力衰竭相关症状缓解，水肿减轻，病情稳定后出院。

3 主要用药分析及患者用药教育

3.1 主要用药分析

3.1.1 利尿治疗 1）适应证：有肺瘀血、腹水、外周水肿等液体潴留症状的心力衰竭患者。2）应用方法：首先计算患者的干体质量及利尿剂的维持剂量，并根据其个体情况选择初始剂量。应从小剂量开始，体重减轻和尿量是评估利尿剂反应最常用的参数，根据患者的反应逐渐加大剂量至上限剂量。病情稳定后，则长期坚持使用此最小有效剂量，并根据患者的症状、体征灵活调整剂量策略。3）制剂的选择：对于液体潴留症状明显或伴有肾功能不全的患者，应首选袢利尿剂（如呋塞米或托拉噻米）。呋塞米的剂量与效应呈正相关，使用剂量可视情况调整，但不可超过上限剂量。临床观察数据显示，高剂量的利尿剂可能会导致肾功能进一步恶化[2]。

3.1.2 抗血小板治疗 慢性心力衰竭患者发生血栓栓塞的概率较低。存在心室扩大和收缩功能障碍的患者若合并有心力衰竭，但无其他特殊临床表现，则无需应用阿司匹林。心力衰竭本身并不是通过抗血小板治疗或抗凝治疗预防脑卒中的适应证，但对于存在心内血栓、长时间不动/ 卧床情况、房颤、全身性栓塞、缺血性脑卒中、右心衰竭和肺动脉高压等血栓栓塞高危因素的患者，是否为其应用抗血小板和（或）抗凝药物应视具体情况决定。氯吡格雷抗血小板治疗在症状性动脉粥样硬化、急性冠状动脉综合征及接受经皮冠状动脉介入治疗患者的治疗中均具有良好的应用效果。氯吡格雷经口服后起效较快，可有效抑制血小板聚集，其常规维持剂量为75 mg bid[2]。

3.1.3 稳定斑块治疗 在TC ＜4.68 mmol/L（180 mg/dL）的情况下，患者TC 的水平与其冠心病事件的发生风险呈正相关。多项临床研究表明，他汀类药物是调节血脂和治疗血脂异常类心血管疾病最有效的循证药物，目前已广泛应用于临床。此类药物属于综合性调脂药物，主要是通过阻断减少细胞内胆固醇的合成来降低总胆固醇水平，延缓斑块进展，调脂稳斑。此类药物被认为是相对安全的药物，但在实际应用时仍需要定期监测肝脏转氨酶、肌肉相关副作用指标及血糖等指标[3]。

3.1.4 改善循环治疗 中医认为，活血化瘀类药物对冠心病的症状控制具有一定的辅助作用。丹红注射液是由从丹参和红花中提取有效成分制备而成的中药注射液，目前已广泛用于心血管疾病（包括心力衰竭）的临床治疗。相关的药理学研究表明，丹红注射液的主要成分丹参酮ⅡA 和红花黄对改善人体循环、增加冠状动脉血流量、改善心脏功能均有着积极的作用，而且能有效抑制血小板的聚集。其作用机制可能是丹参酮ⅡA 和红花黄可减少体内Ca 2+ 的过载和自由基的产生，在减少细胞凋亡的同时促进细胞收缩，改善血管生成，减缓心肌重塑，从而促进心肌功能的恢复[3]。3.1.5 长期管理 本例患者的初始治疗方案包括托拉塞米、螺内酯利尿、氯吡格雷抗血小板、阿托伐他汀调脂稳斑、复合辅酶营养心肌、丹红注射液改善循环等。但该患者同时存在充血性心力衰竭及冠心病，应尽早联用ACEI 和β 受体阻滞剂。

3.2 患者的用药教育

对于充血性心力衰竭患者，临床上应视情况向其讲解以下用药知识：1）氯吡格雷为抗凝溶栓及抗血小板聚集药物，长期服用应注意观察用药期间有无外周出血及消化道内出血情况。如出现异常情况，应立即停药，及时就诊。2）阿托伐他汀钙片的作用是调节血脂，需要长期服用。服用4 ～6 周后应复查血脂水平，如LDL-C 达标（≤1.8 mmol/L），可半年后再复查。服用他汀类药物期间可能会出现肌酶升高、肝功能异常的情况，且可能会出现肌痛、肌肉压痛等症状。出院3 个月后应复查肝功能及心肌酶。对于合并有冠心病的患者，告知其在LDL-C 水平达标后仍需要长期坚持服用他汀类药物。3）对于合并有冠心病、糖尿病的患者，告知其应严格控制血糖。4）告知患者富马酸比索洛尔片为选择性β1受体阻断剂，长期使用可引起低血压，并可掩盖低血糖反应。伴有慢性阻塞性肺疾病的患者在使用此药后可出现相关症状加重的情况，因此应及时进行支气管扩张治疗（如使用多索茶碱）。5）告知患者托拉塞米及螺内酯为利尿剂，会引起排尿增多，服用过程中应注意监控尿量，必要时需要进行补钾治疗。

4 讨论

利尿剂的使用是心力衰竭治疗的重要组成部分。有液体超负荷相关体征和症状的心力衰竭患者均应进行利尿剂治疗。给药应遵循循序渐进的原则，初始剂量应从小剂量开始，根据患者对利尿剂的反应（尿量变化）逐渐加大剂量至上限剂量。一旦症状缓解、病情相对平稳，则应长期坚持使用此最小有效剂量，并根据患者的症状、体征灵活调整剂量策略。对于液体潴留症状明显或伴有肾功能受损的患者，应首选袢利尿剂（如呋塞米或托拉噻米）。呋塞米的剂量与效应呈正相关，使用剂量可视情况调整，但不可超过上限剂量。此药是临床上最常用的袢利尿剂，已知其可激活RAAS 和SNS 系统，加速HF 的进展；与呋塞米相反，托拉塞米可阻断醛固酮受体，抑制RAAS 系统的活性。临床观察数据表明，与呋塞米相比，托拉塞米在症状性心力衰竭的治疗中往往可获益更多[4]。此药不但可以起到保钾排钠与双重利尿的作用，还可以有效舒张血管, 改善患者的心功能。药理学研究表明，托拉塞米可作用于髓袢升支粗段，增大管腔内渗透压，减少尿钾的排泄，从而可降低慢性充血性心力衰竭患者低钾血症的发生风险。鉴于托拉塞米相对于呋塞米在心力衰竭治疗中的优势，本例患者入院时，为其进行了托拉塞米10 mg iv qd 利尿，遵循小剂量原则，效果不佳时增大剂量治疗（这符合相关指南及文献报道中推荐的治疗原则）[5-6]。在达到剂量上限（40 mg）时，利尿效果仍不明显，遂改用呋塞米并加大剂量继续治疗。治疗3 d 后，患者的症状减轻，鉴于大剂量使用呋塞米易导致电解质紊乱，又改用副作用更小的托拉塞米进行利尿治疗[7]。持续治疗10 d 后，发现患者的水肿加重（考虑为顽固性水肿），遂行穿刺引流治疗，并同时给予治疗效果明显的呋塞米80 mg iv bid 利尿治疗[8]。醛固酮是心力衰竭的独立影响因素，其可促进成纤维细胞的增殖，并可通过调节Ang I 受体的水平和Ang Ⅱ的相互作用来间接地引起心肌纤维化。螺内酯作为醛固酮拮抗剂，可降低醛固酮的分泌，其作用机制为对远曲小管和集合管产生作用，增加Cl-、Na- 和水的代谢，同时减少镁、氢和钾离子的排泄，并改善心室的舒张功能，从而抑制心肌重构。因此，本例患者一直给予螺内酯片十分合理。利尿剂抵抗是指急、慢性心力衰竭患者应用利尿剂进行治疗时，水钠潴留和充血症状不能随着利尿剂使用剂量的增大而逐渐改善。有研究指出，酸中毒、低白蛋白血症、低钠血症都会对利尿剂的输送及药代动力学指标产生影响，而非甾体类抗炎药（NSAIDs）的使用、盐摄入量的减少和呋塞米的重复使用都会降低肾小管对呋塞米的反应。在出现利尿剂反应受损后，主要解决策略为联合应用两类利尿剂、改用或联用托伐普坦、增加血容量、纠正低钠血症、联合进行多巴胺及超滤治疗[9]。笔者认为，心力衰竭的治疗方案应根据患者的临床表现进行适当的调整。在日后的研究中，应该探讨利尿剂抵抗应对的重要性和心力衰竭患者液体潴留的治疗，以寻找克服利尿剂耐药性的最佳策略。