溶栓治疗急性脑梗死的研究进展

张延广（天津市静海区医院神经内科，天津 301600）

急性脑梗死（ACI）的形成，与脑部供血动脉粥样硬化或血栓所致管腔狭窄、异物涌入血液循环导致动脉闭塞等病理性变化有关，以上脑部缺血缺氧性改变会影响脑部组织新陈代谢活动的进行，降低脑部或颈部动脉血流灌注骤降，最终致使组织细胞营养成分缺失进而发生坏死［1］。ACI 患者以上各项脑部病理性变化的进展速度较快，若未及时予以有效的治疗则可能扩大患者动脉管腔闭塞范围，诱发不可逆的脑组织细胞坏死。溶栓属于目前临床较常用的ACI治疗方法，此疗法可快速解除脑血管闭塞状态，恢复缺血半暗带区域血供，促进脑部血流灌注得以重建［2］。本文主要针对溶栓在ACI 治疗中发挥的作用进行综述，以供临床总结经验作为治疗参考，具体内容如下所述。

1 溶栓基本概念及适用情况

溶栓治疗可分为动脉及静脉溶栓2 个大类。静脉溶栓治疗操作简便、创伤性较低，主要通过静脉滴注或推注的方式将溶栓药物注入病灶溶解血栓，促进狭窄或闭塞血管再通，恢复缺血半暗带脑组织血流灌注，起到阻止或减轻脑部神经元细胞损伤的效果。动脉溶栓药物的作用路径与静脉溶栓有所不同且具备较强的创伤性，动脉溶栓主要经股动脉将导管置于责任血管中，配合动脉支架血管成形术等直接疏通狭窄、闭塞血管［3］。考虑到动脉溶栓有创性特征，有学者分析ACI 患者动脉溶栓治疗后死亡的危险因素后发现［4］，年龄、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS 评分）、血液流动性均为患者死亡独立危险因素，而联合静脉溶栓、联用抗凝药物等均为保护因素。可见静脉溶栓在适用情况、安全性上与动脉溶栓相比较具优势，这或是静脉溶栓在临床应用范围较广的一项重要原因。静脉溶栓虽在一定程度上控制了溶栓治疗安全性，但相关指南仍指明应对以下ACI 患者静脉溶栓疗效予以高度关注：年龄＞75 岁，血小板计数过低、抗血小板制剂使用史、合并脑水肿或高血糖者［5］。随着相关研究的深入，日后势必会出现更多配伍溶栓的ACI 治疗方案。

2 溶栓治疗时间窗

ACI 一旦形成，病灶中心区域与周围正常组织血供差异会逐渐增大，中心缺血半暗带区域内细胞正处于受损可逆期，需在此类细胞发生不可逆性坏死前及时恢复血流灌注，这决定了溶栓治疗具有严格的时间窗。有学者就ACI 患者发病后不同时间窗内接受静脉溶栓治疗的效果进行对比后发现［6］，与发病后3～4.5 h 内进行静脉溶栓治疗的ACI 患者相比，于发病后3 h 内接受治疗的ACI 患者NIHSS 评分、颅内出血发生率较低；两组治疗总有效率依次为82.80%、93.30%，于发病后3h 内接受治疗的ACI 患者疗效较显著。另有学者对传统急救与急救+动脉溶栓治疗ACI 的效果进行分析后发现［7］，超早期采取尿激酶动脉溶栓治疗，可提高溶栓再通率，降低患者死亡率。ACI 缺血半暗带脑组织对缺血性病变的耐受能力随着脑部血流灌注的降低而减弱，在时间窗内开展溶栓治疗可保证该区域神经元细胞获得充足的血液供给，进而重建侧支循环，减轻ACI 症状。目前临床多采取磁共振扩散加权成像、缺血程度监测结果等明确脑部缺血半暗带细胞坏死倾向，综合以上数据决定溶栓治疗时间窗较能够顺应患者个体化差异。

3 溶栓治疗常用手段

ACI 患者溶栓治疗具有严格的时间窗限制，在理想的时间窗内实施血管再通治疗是尽早改善血流灌注、降低细胞不可逆性坏死可能性的必要措施。尿激酶、阿替普酶等药物常被作为溶栓治疗药物投入临床ACI 治疗中，多位学者对以上药物的效果作了深入研究。

3.1 尿激酶静脉溶栓 尿激酶属于第一代溶栓药物，主要通过激活内源性纤维蛋白酶原来恢复缺血半暗带血供，阻止脑神经损伤的形成。有学者对尿激酶超早期静脉溶栓治疗ACI 的效果进行分析后发现［8］，与阿司匹林联合氯吡格雷相比，尿激酶溶栓较能够减轻ACI 患者氧化应激反应、下调肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、超敏C 反应蛋白（hs-CRP）等炎性因子表达，分析原因与尿激酶溶栓治疗减少氧自由基生成、控制神经元缺血性缺氧性损伤发展有关。ACI 中心病变区域的神经功能损伤伴随着多种内源性神经生长因子表达的异常波动，神经元细胞丧失血氧供应会导致相关细胞无法发挥促细胞再生的作用，从而加快细胞凋亡速度，增加患者继发不可逆坏死的可能性。尿激酶对血液循环中纤维蛋白酶原进行激活，能够促使以上酶原深入血栓病灶，进而激活血栓纤维蛋白原，实现溶栓效果。

3.2 重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓 重组组织型纤溶酶原激活剂属于第二代溶栓治疗药物，临床主要利用此类药剂与血浆中纤维蛋白原的高亲和力来发挥抗血栓作用，使其同血栓表面纤维蛋白原结合后形成特异性纤维蛋白复合物，促使纤维蛋白溶酶原转化为溶酶，进而逐层降解血栓凝块中纤维蛋白。与常规溶栓治疗药物相比，重组组织型纤溶酶原激活剂的针对性较强，仅与纤维蛋白形成特异性结合，作用区域局限于血栓形成部位，未影响其他正常区域纤溶酶原运作；该药虽能够特异性结合血栓纤维蛋白，但有学者关注到了该药在ACI治疗中易诱发脑出血这一特点，指出低剂量重组组织型纤溶酶原激活剂（0.6 mg/kg，15%静脉推注，其余1 h 内静滴）与常规剂量（0.9 mg/kg，10%静脉推注，其余1 h 内静滴）两种疗法在改善ACI 患者神经功能方面存在一定差异，小剂量组溶栓治疗后的NIHSS 评分略高于常规剂量组，或与小剂量药物作用较局限有关；小剂量控制不良反应风险上的作用与常规剂量治疗相比较显著［9］。综合以上分析可见，重组组织型纤溶酶原激活剂的药效与用药剂量存在一定关联，而重组组织型纤溶酶原特异性结合纤维蛋白的功能奠定了其在ACI 溶栓治疗中的关键地位。阿替普酶是属于一种代表性重组组织型纤溶酶原激活剂，与常规尿激酶相比，阿替普酶选择性血栓溶解作用较强，后者触发全身性纤溶亢进的可能性较小；有学者对比以上两种静脉溶栓药物治疗ACI 的效果后发现［10］，两种药物均能够及时重建血流灌注机制，阻止血管狭窄及闭塞所致脑神经损伤的发生，而阿替普酶在保护神经元细胞线粒体方面的能力使其在神经功能修复方面凸显优势。在阿替普酶选择性抑制血栓形成后，参与神经损伤的多类炎症因子活性受到抑制，不易形成血管内皮性损伤，强化了药物对脑神经血管的保护作用，疗效自然得以提升。

4 ACI 患者溶栓治疗常见并发症

ACI 患者接受溶栓治疗虽能够取得可观的脑缺血缺氧性损伤控制效果，但同时还需关注到溶栓治疗过程中对患者机体血流灌注机制的影响，以及溶栓治疗对阻塞血管进行疏通过程中诱发的病理性变化，全面考虑到患者各项预后影响因素，有效减少ACI溶栓治疗不良反应的发生。

4.1 脑出血 脑出血属于ACI 患者溶栓治疗常见并发症，溶栓治疗可在短时间内解除局部血流灌注中止状态，促进血管再通，同时也增加了机体血流灌注压在短时间内急速上升的可能性，若溶栓治疗力度控制不当很可能导致血液渗入血管外，形成脑出血。有研究指出［11］，若患者入院后NIHSS 评分已高于15 分，则其开展溶栓治疗的效果基本上不会再与分数形成正相关关系，且部分合并高血糖的ACI 患者在接受溶栓治疗时可能会受到高血糖影响而增加机体血运稳定性控制难度，导致血管内皮细胞异常收缩，同时加剧梗死病灶组织无氧糖酵解，损害毛细血管基底膜完整性，导致血管壁破裂，形成脑出血。NIHSS 评分高于15 分，说明此时患者神经功能缺损情况较严重，而此类神经损伤的主要诱发因素是脑部组织缺血缺氧性变化，间接说明此类患者脑组织缺血情况较严重，血管壁通透性较强，血液循环稳定性较弱；此时予以溶栓治疗或对血管壁施加过大压力，加上缺血性病变对血管壁造成的影响，患者经溶栓治疗后很可能因血管壁破裂而形成脑出血。

4.2 再灌注损伤 再灌注损伤包括神经血管受损、神经元细胞不可逆性坏死、脑水肿等，若ACI 继发此类损伤则说明其局部器官功能结构已出现明显损伤，被认为与溶栓治疗后血液再灌注期间细胞损伤有关；有学者指出此过程中有大量炎症因子参与，并与机体血糖水平关联密切［12］。高血糖状态所引发的无氧酵解活动会生成大量乳酸，进而改变细胞结构，再加上ACI 患者不同程度氧自由基、活性氧作用下形成的脂质过氧化反应会受到溶栓治疗影响而加重，以上均是ACI 溶栓治疗后继发再灌注损伤的重要因素。

5 ACI 患者溶栓治疗预后影响因素

由上文可见，ACI 患者接受溶栓治疗可能会出现脑出血、再灌注损伤等一系列并发症，而明确以上并发症出现的因素及对患者预后的影响，有利于临床在采取溶栓治疗时有针对性地防控不良事件的产生，改善ACI 患者溶栓治疗预后质量。据学者对178例ACI 静脉溶栓治疗患者的预后情况进行调查后发现［13］，合并高血压、高血糖者，溶栓后继发脑出血，发病后6 h 内进行溶栓治疗者，溶栓前NIHSS 评分＞8 分者预后质量较差；高血压、高血糖患者血压稳定性较差、溶栓期间难以维持合理灌注压，溶栓后继发脑出血或超过最佳溶栓治疗时间窗者的神经功能恢复难度较大、治疗后继发血流灌注性损伤的可能性较大，而溶栓前NIHSS 评分＞8 分者脑部血管动脉闭塞面积较大、血管再通率较低。此外，有多位学者也提到了NIHSS 评分、血压及血糖水平对溶栓治疗预后的影响，并提到合并房颤史会影响心血管系统稳定性［14］。临床在开展溶栓治疗前应全面考察ACI 患者既往史及血压、血糖、神经功能情况。

6 小结

综上所述，溶栓治疗对疏通ACI 患者局部狭窄或闭塞血管、重建血流灌注机制等均有重要作用，临床可根据ACI 患者血栓分布情况、血管闭塞程度灵活选用各类溶栓药物控制病情。同时，临床还需要注意到溶栓治疗可能引发的心脑血管并发症，在治疗前即对患者血流动力学、神经功能缺损程度等进行全面的考察以降低患者预后不良的可能性。本文所探讨的溶栓治疗药物类型相对较少，后续应持续跟进溶栓治疗研究的深入而加大研究范围，以期提升临床ACI 溶栓治疗效果。