卵巢储备功能下降的中西医治疗研究进展

李 菲，郝宝珍

（山东省妇幼保健院妇产科，山东 济南 250014）

卵巢储备功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）是指卵巢内储存的可募集的卵泡数量减少和（或）卵母细胞质量下降，可导致卵巢功能下降，引起患者生育能力降低，临床主要表现为月经稀发、经量减少，甚至闭经、不孕等一系列围绝经期的临床症状，如不尽早干预将逐渐演变成卵巢早衰（premature ovarian failure， POF），严重影响患者的生殖健康和生活质量。因此，对于DOR患者亟需进行早期干预与预防，保护卵巢功能，提高患者的生活质量和生育功能。中西医是两个不同的医学体系，从不同论点出发，治疗DOR具有不同的优势，故现将DOR的中西医发病机制和治疗方法的研究进展进行综述，为提高妊娠率、避免POF的发生提供一定的参考。

1 病因病机

1.1 西医病因病机DOR的发生除卵巢功能的生理性衰退外，还与遗传学因素、医源性因素（放疗、放疗、手术等）、感染因素、自身免疫性疾病、心理社会因素及不良生活习惯等有关。上述病因可通过以下机制导致DOR的发生，如基因组DNA突变和表观修饰的改变、端粒缩短和端粒酶活性下降、卵巢微环境的改变（包括卵巢免疫功能的改变、卵巢间质的改变及细胞因子的改变等）、氧化应激损伤、卵泡池的耗竭、卵巢血供受阻等[1]。近年来有研究发现，线粒体遗传的异常（包括线粒体数量变化、线粒体DNA片段缺失、突变等）亦可加速卵母细胞的凋亡，引起DOR[2]。

1.2 中医病因病机中医古典医籍中并没有DOR的专门记载，但根据其临床表现，多将其归属于“月经后期”“血枯”“闭经”“经水早断”“不孕症”等范畴。古代文献中关于其论述大都指出其发病本于“肾”，如《素问·上古天真论》中记载：“女子七岁肾气盛……七七任脉虚，太冲脉衰少，天葵竭，地道不通，故形环而无子也。”描述了肾 - 天癸 - 冲任 - 胞宫生殖轴的生理特点。 《傅青主女科》中提到：“经水出诸肾，肾水足则月经多，肾水少则月经少。”强调了肾气的盛衰与经血的充盈有直接的关联。中医认为，肾藏精，为先天之本，生殖之根，肾中精气的盛衰，天癸的至竭，影响月经的盈亏，子嗣的有无；同时肾虚阴阳失调，心、肝、脾失和形成气滞、血瘀、痰凝等病理状态，冲任胞宫失养或瘀阻，最终导致DOR的 发生[3]。

2 西医治疗

西医将DOR分为非生育期和生育期，非生育期患者主要是补充性激素，改善临床症状，保存患者生育能力；有生育需求的患者则积极试孕或直接应用辅助生殖技术进行助孕治疗，在治疗周期中应用预处理药物[脱氢表雄酮（DHEA）、生长激素（GH）]及控制性超促排卵（COH）方案以促进排卵。

2.1 生活方式干预有研究表明，弥漫于环境中的化学物质，如甲醛、多环类芳香族化合物可对哺乳动物的卵巢产生不良影响[4]。现代社会生活节奏快、压力大，熬夜、吸烟、饮酒、过量摄入咖啡因、高热量饮食等不良生活习惯可直接影响生殖内分泌系统，加速卵巢功能衰退，导致月经稀发、生育能力下降[5]。同时紧张、焦虑、抑郁等不良情绪也会直接影响神经内分泌系统，使下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴分泌失常，从而影响卵巢功能[6]。因此，建议DOR患者尽早脱离有害环境或毒物，避免吸烟和被动吸烟、酗酒及吸毒，减少塑料制品、杀虫剂及合成洗涤剂的使用；同时建立健康的生活方式，规范饮食结构，低盐、低糖饮食，多食用新鲜果蔬、鱼类、瘦肉等富含维生素和多不饱和脂肪酸的食物，减少摄入碳酸饮料与油腻食品，避免长时间或过度减肥；避免熬夜，保持心情舒畅，以上均对改善卵巢功能有极大的帮助。

2.2 激素替代疗法（HRT）HRT即雌孕激素序贯疗法，通过周期性补充外源性雌、孕激素，模拟人体正常的月经周期，同时通过负反馈作用调节下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴，降低内源性促性腺激素水平，恢复卵巢内残存卵泡对促性腺激素的敏感性，从而使卵泡复苏并排卵[7]。临床上常用传统的激素替代疗法，即在补充雌激素（戊酸雌二醇）的基础上，于月经后半周期加用孕激素促进内膜的脱落，也可选用短效口服避孕药来建立人工周期。其中，雌二醇地屈孕酮片（芬吗通）治疗DOR较传统激素替代疗法治疗有效率更高，且可显著改善患者性激素水平，近年来逐渐受到医生与患者的青睐[8]。然而口服给药吸收方式有缺点，包括肠、肝的首过效应，在药物经胃肠道吸收后，通过肠黏膜和肝脏时可被代谢灭活，使得进入体循环的药量减少，降低药效；同时药物中的雌激素成分可促进肝脏合成与凝血相关的血清球蛋白，促进血液高凝状态，增加血栓栓塞性疾病的发生风险，而经皮给药由于药物储存在角质层内，缓慢渗入表皮与真皮层血管内，不经过肝脏，可避免首过效应，确保循环中雌二醇更接近生理水平，且较口服用药安全性更高。有研究表明，当评估静脉血栓栓塞风险时，经皮激素替代治疗是最安全的方案[9]。因此，临床应用HRT时应严格把握适应证，有血栓栓塞个人史或家族史、过度肥胖或有高血压的患者慎用HRT，如需使用，应减少剂量或选择经皮途径，定期随访检查患者凝血功能变化，尽量避免不良反应的发生。

2.3 DHEA预处理雄激素在卵泡的募集和闭锁过程中具有重要的调节作用。DHEA作为一种具有雄激素活性的激素，是合成甾体激素的必要底物，可在外周组织中转化为更具活性的雄烯二酮、睾酮、雌酮等，通过上调促卵泡激素受体（FSHR）和卵巢颗粒细胞中雄激素受体（AR）促进卵泡生长，并通过抑制凋亡来预防卵泡闭锁[10]。另外，补充DHEA还可通过调节卵泡发育相关因子如胰岛素样生长因子（IGF-1）、骨形态发生蛋白15（BMP-15）等改善卵母细胞质量，抑制卵巢颗粒细胞凋亡[11]。然而，亦有相关研究提出，DHEA预处理并不能改善窦卵泡、抗缪勒管激素（AMH）及促卵泡激素（FSH）水平，且对于体外受精 - 胚胎移植（IVF-ET）获卵率、临床妊娠率未见明显获益[12]。因此，DHEA在DOR患者中的应用尚需进一步开展大样本研究。

2.4 GH预处理GH是由垂体前叶脉冲式分泌的一类肽类激素，与垂体分泌的促性腺激素（Gn）相互影响，可直接作用于下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴，发挥生物学效应[13]。GH主要通过激活IGF-1的生成或上调卵母细胞IGF-1受体基因的表达，间接改善卵母细胞质量。另外，GH亦可能通过激活三羧酸循环过程中相关酶的表达，或者增强线粒体氧化磷酸化过程中某些蛋白的功能，从而提高线粒体活性，改善卵母细胞功能。康卫卫等[14]研究表明，对于行IVF-ET的高龄DOR患者，黄体期应用GH可减少Gn的用量，缩短Gn的使用时间，增加获卵数，获得高质量胚胎，形成良好的妊娠结局。相关指南亦指出，对于DOR患者，GH能够改善卵巢的反应性，提高活产率[15]，但目前证据尚不充分，临床尚需大规模随机对照试验来验证GH的有效性、安全性及相关机制。

2.5 辅助生殖技术现阶段，辅助生殖技术已成为治疗DOR不孕症患者的常规方法。在体外受精（IVF）周期，DOR患者由于卵巢内残余卵泡稀少，卵母细胞质量欠佳，常面临低获卵率、低优胚率及高流产率的风险。因此，在IVF周期前使用药物干预，改善卵巢储备功能，选择合适的卵巢刺激方案，对DOR患者均有重要意义。如COH前使用口服避孕药、COH前1个月经周期的黄体期口服戊酸雌二醇预处理，或COH期间加用重组人黄体生成素，均可改善卵巢反应性，有利于提高其获卵率与妊娠率。对于COH方案，现阶段不推荐对DOR患者采用高剂量促排卵药和多次卵巢刺激，建议评估患者卵巢功能后，根据实际情况制定个体化的温和刺激和微刺激IVF方案，常用方案有微刺激、拮抗剂、自然周期、短方 案等[16]。

3 中医治疗

中医治疗DOR重在从整体观念出发，辨证论治，同时根据月经周期各阶段的生理特点分期论治，平衡气血阴阳，调理脏腑冲任，补虚泻实。DOR主要责之于肾，其中肾精亏虚为发病的根本，且涉及心、肝、脾等主要脏腑。故临床以补肾为治疗大法，结合患者体质、兼夹证候及月经周期辨证论治，从而平衡脏腑气血阴阳。

3.1 中药治疗中药治疗主要包括辨证论治与周期疗法。近年来临床对于DOR患者进行调查研究与聚类研究总结指出，DOR常见的中医证型主要有肾精亏虚、肾虚肝郁、脾肾阳虚、肾虚血瘀等证型，故组方应以补肾中药为主，佐以疏肝解郁，健脾温肾，理气活血之法。补肾中药改善卵巢功能的作用机制主要在于对下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴功能的改善，通过提高雌激素水平反馈性抑制FSH，抑制卵巢颗粒细胞凋亡，促进卵母细胞成熟，从而改善卵巢功能[17]。临床常用药物有滋肾育胎丸、逍遥丸等。刘思诗等[18]的研究表明，滋肾育胎丸可通过上调B细胞淋巴瘤/白血病 -2（Bcl-2）蛋白和下调Bcl-2相关X蛋白（Bax）蛋白表达，抑制卵巢颗粒细胞过早凋亡，从而起到治疗DOR的作用。庞震苗等[19]研究发现，滋肾育胎丸对于不同年龄段DOR患者的激素调节和不适症状改善均有一定的疗效，且可增加IVF-ET患者的窦卵泡数，使患者有机会获得更多卵子。

周期疗法是指基于月经周期的不同时期肾阴阳转化、消长节律及气血盈亏变化的特点进行分期用药，以调节肾 - 天癸 - 冲任 - 胞宫轴的一种治法。临床多根据经后期、经间期、经前期及行经期的气血阴阳变化不同，施以滋肾养血 - 补肾活血 - 平补肾阴肾阳 - 活血化瘀之法。黄风帆[20]的研究表明，补肾调周法对于改善肾阴虚型DOR患者的临床症状和垂体促性腺激素水平均优于单一中药 治法。

3.2 针灸治疗针灸可通过对经络腧穴的刺激，兴奋多巴胺系统，调节性腺轴功能，恢复生殖内分泌功能，从而促进卵泡生长与卵母细胞成熟，改善卵巢功能。有实验表明，针刺可通过提高模型大鼠卵巢颗粒细胞Bcl-2蛋白与mRNA表达，降低Bax蛋白与mRNA水平，从而使卵巢储备功能得到恢复[21]。现临床针灸取穴主要以辨证取穴为主，肾虚是本病主要病因，故体穴常用任脉关元、足太阴脾经三阴交、足太阳膀胱经肾俞，耳穴以内分泌、卵巢、子宫多见，根据其伴随症状随证加减。李晓彤等[22]根据月经周期阴阳气血不同时期提出“分期取穴”的方法：月经期多取百会、三阴交、地机、太溪、十七椎、次髎等穴以活血行经止痛；经后期多选百会、中脘、气海、关元、天枢、血海、归来、太溪等滋肾养血；经间期多选百会、关元、大赫、卵巢、肾俞、次髎、复溜、太冲等穴以补肾活血；经前期则选天枢、中脘、大赫、复溜，加关元、气海、足三里温针灸以温阳理气。另外，研究表明临床亦可选用穴位埋线法或经皮穴位电刺激加强对经络腧穴的刺激，从而改善卵巢储备功能[23-24]。

3.3 针药结合自古医家就提倡针灸中药相结合的治疗方法。研究表明，针灸联合中药治疗DOR可通过提高卵巢内分泌功能、抑制卵巢颗粒细胞凋亡、抑制自身免疫反应从而起到保留与恢复卵巢功能的作用[25]。动物实验表明，针刺联合护卵汤与单纯药物及针刺治疗组相比，可调节大鼠性激素[FSH、促黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、AMH]和凋亡因子水平，促进卵泡生长，抑制卵泡闭锁，从而改善卵巢功能[26]。中药结合针刺治疗可改善DOR患者性激素水平、窦卵泡数及卵巢血流，推测两者联合可能与多角度、多靶点、多途径调节生殖轴的内分泌状况，改善血液循环及微循环功能和卵巢血供，从而恢复生殖轴的功能有关。

4 中西医结合治疗

西医激素替代疗法可直接通过补充激素达到预期效果，辅助生殖技术可有效解决部分患者的生育需求，但西医治疗花费较大、失败风险高、依赖性强、不良反应明显。中医通过中药、针灸等方法针对患者具体情况辨证论治，调整内分泌环境，改善患者体质状况，安全性高，不良反应少，但治疗周期相对较长。因此，建议实施中西医结合治疗。中西医结合治疗取长补短，既可快速调节性激素水平，又可调整脏腑气血阴阳，改善DOR患者的临床症状。庞俏茹等[27]研究提出，选取DOR月经后期、过少患者，在对照组口服戊酸雌二醇环丙孕酮片治疗的基础上，结合补肾调经汤口服治疗，可提高月经血量，调节内分泌性激素，改善卵巢功能，而且短期疗效稳定可靠。对于DOR合并不孕患者，根据西医病机与中医“肾主生殖”理论，有专家提出“长（卵）排（卵）并调，数量质量并举”的两阶段疗法，即先以中医补肾为主，佐以疏肝、健脾养血之法预处理，待激活自身卵泡库后再使用西药促排卵或行辅助生殖技术，达到中西医的无缝对接[28]。连方教授总结了中西医结合的辅助生殖技术治疗经验：在进入IVF-ET周期前补肾调周，调整月经周期的节律，为卵泡募集与促排卵打下良好的基础；进周后滋肾填精，联合外源性促性腺激素共助卵泡发育长养，提高促排卵的成功率；同时针刺辅助，调畅气血，改善卵泡 功能[29]。

5 小结与展望

DOR发病原因复杂多样，是一个渐进的发病过程，而且病情严重，若不能得到及时有效干预治疗，极易发展成POF，严重影响患者生活质量和生殖健康。目前针对中西医治疗DOR的研究颇多，但各有利弊，西医治疗见效快，但价格昂贵、不良反应和禁忌证较多；中医治疗强调整体观，以补肾为治疗大法，但存在治疗时间长，患者治疗依从性差的缺点。可见，中西医治疗DOR均有不同的优势，两者结合可取长补短，相辅相成，达到事半功倍的效果。但中西医结合治疗的药理机制尚不完善，缺乏系统完整的大样本研究，未来临床或实验研究需进一步探索中西结合诊治思路，进一步研究其作用机制，为临床提供更加规范、有效的治疗方案。