口腔慢性移植物抗宿主病的研究进展

杨 浪，谭仁照，龙桂花，穆 琼*

（1.贵州医科大学临床学院，贵州 贵阳 550025；2.松桃苗族自治县人民医院口腔科，贵州 铜仁 554100； 3.贵州医科大学附属医院全科医疗科，贵州 贵阳 550004）

慢性移植物抗宿主病可涉及口腔黏膜、泪腺、皮下结缔组织、唾液、关节、肝脏等，是异基因造血干细胞移植后较为常见且严重的并发症之一，以口腔受累程度最为显著。由于口腔慢性移植物抗宿主病患者通常伴有口腔黏膜苔藓样变化，其继发口腔黏膜感染的风险较高，对此，临床治疗期间应尽早控制其感染情况，抑制病情进展，保障患者预后[1-2]。基于此，现针对口腔慢性移植物抗宿主病临床特征、病理表现、发生机制及局部治疗方法进行综述，旨在为临床治疗提供有价值的理论指导。

1 口腔慢性移植物抗宿主病的临床特征

口腔慢性移植物抗宿主病的诊断特征是口腔黏膜苔藓样变化，包含红斑、溃疡、假膜、疼痛、黏膜萎缩、口干等，但要将继发性恶性肿瘤、口腔念珠菌病、疱疹病毒感染等排除[3-4]。而慢性移植物抗宿主病在口腔中受累较为广泛，可涉及口腔黏膜病变、唾液腺病变，甚至并发硬化症、实体瘤等。

1.1 黏膜病变口腔黏膜病变是口腔慢性移植物抗宿主病的首发病损症状，也是慢性移植物抗宿主病常见的并发症之一，苔藓样变化常见于黏膜，其临床表现为线状白色、灰白色花纹的小丘疹，属于角化异常病损。白色花纹可构成树枝状、半环状、网状，也可形成白色斑块状，主要分布于颊、唇及舌黏膜，这些变化常伴有（或不伴有）溃疡或红斑，当患者食用辛、辣等刺激性食物时，会出现明显疼痛[5-6]；而无苔藓样变化的孤立性角化过度斑块并不属于疾病的诊断标准，其被认为属于癌前病变。

1.2 唾液腺病变口腔慢性移植物抗宿主病除了口腔黏膜发生改变之外，通常伴有口干、唾液流量减少等症状，引起唾液腺病变的主要原因在于唾液腺弥漫性炎症浸润和纤维化、腺泡萎缩、破坏。另外，口腔慢性移植物抗宿主病唾液腺病变患者除唾液量发生变化外，唾液成分也随之改变（如唾液免疫球蛋白G含量降低）；再加上口腔缓冲能力下降、口腔中致龋微生物增加，可使牙齿直接受损，使患龋的发生风险增加。此外，不仅对牙齿造成损伤，若唾液抗菌性能不断降低，还可形成口腔黏膜继发感染，使患者病情加重[7]。受患者（口腔慢性移植物抗宿主病）唾液黏稠度高、唾液腺排泄管阻塞、唾液分泌减少等因素的影响，会导致小唾液腺（如腭腺，唇、舌、口腔黏膜上任何小唾液腺部位）出现反复发作、无痛性的浅表黏液囊肿[8]。

1.3 硬化症长期活跃的慢性移植物抗宿主病患者可出现多种晚期并发症，其中硬化症是相对罕见的并发症，严重影响了患者的生活质量。硬化症的发生机制与口腔周围及面部肌肤硬化、原发性黏膜硬化有关，临床症状以疼痛、张口受限、继发性溃疡为主，若不断发生严重的口腔黏膜溃疡，还可使患者口腔颊黏膜下发生纤维化，对口腔功能产生限制作用[9]。而张口受限会造成口腔功能发生障碍，严重者会影响口腔卫生，使营养不良与口腔感染的发生风险增加。

1.4 实体瘤口腔慢性移植物抗宿主病患者严重的晚期并发症包括继发性肿瘤，其是造血干细胞移植术后患者非复发性死亡的主要原因，临床通常将其划分成三大类，分别是血液恶性肿瘤、淋巴增生障碍及实体瘤。其中较为常见的继发性实体瘤是口腔鳞状细胞癌，大部分造血干细胞移植患者前期均伴有口腔慢性移植物抗宿主病，此类继发性口腔鳞状细胞癌存在一定侵袭性与复发风险，且预后较差，上述侵袭行为与慢性炎症诱导的基因组不稳定存在一定关系[10]。

2 口腔慢性移植物抗宿主病的病理表现

目前，美国国立卫生研究院针对口腔慢性移植物抗宿主病制定的组织病理学标准包括：存在凋亡小体、唾液腺小叶中导管淋巴细胞浸润、淋巴细胞浸润、淋巴细胞胞吐、腺泡组织受损、间质纤维化等[11]。口腔慢性移植物抗宿主病患者口腔黏膜较为常见的组织病理表现为凋亡小体的出现、上皮细胞与结缔组织间局部或完全分裂、基底细胞液化、淋巴细胞浸润；而唾液腺受损的口腔慢性移植物抗宿主病患者，其唇唾液腺活检常显示腺体萎缩、中度淋巴细胞浸润、轻微间质纤维化，以及唾液腺小叶周围纤维化[12]。对于口腔慢性移植物抗宿主病的诊断来说，口腔黏膜活组织检查不是必须的，尤其是在根据其他受累器官状况能够确诊口腔慢性移植物抗宿主病的情况下。而只有针对于没有任何诊断性口腔表征、缺少口腔慢性移植物抗宿主病其他临床或病理表现的患者，临床可建议进行口腔黏膜活检。

3 口腔慢性移植物抗宿主病的发病机制

据相关资料显示，慢性移植物抗宿主病的发生机制是由同攻击免疫受损的受体中的宿主组织和种异体供体T细胞识别引起[13]，但目前关于口腔慢性移植物抗宿主病的发生机制尚未统一，可能与T细胞、B细胞失调等存在密切关系。

3.1 T细胞失调王娇等[14]研究发现，慢性移植物抗宿主病发生的主要机制是骨髓移植物中成熟的T细胞识别宿主异型组织抗原，对T细胞进行效应增殖、分化，并对宿主组织和器官发起免疫攻击。而杜雨軒等[15]研究显示，CD4+、CD8+T细胞在口腔慢性移植物抗宿主病上呈现较高表达。根据CD4+T细胞的主要效应细胞因子，将其划分成1型辅助性T细胞（Th1）、2型辅助性T细胞（Th2）、T细胞17（Th17）细胞等亚群，其中Th1可产生白细胞介素-2（IL-2）与干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子等，且在调节细胞免疫上意义重大；而Th2可产生白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-5（IL-5）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）[16]。有研究发现，口腔慢性移植物抗宿主病患者口腔病变与Th1细胞的表达有关，但表达水平与淋巴细胞浸润程度或病情严重程度无关；而Th2细胞因子的表达受到T淋巴细胞浸润和组织损伤程度的影响，由此可见，Th1细胞因子参与了疾病的发生，而Th2参与了疾病的进展过程[17]。另外Th17可分泌白细胞介素-17（IL-17），在自身免疫性疾病与机体免疫防御反应中发挥了重要的作用。临床报道指出，口腔慢性移植物抗宿主病患者的机体中均可检出高表达的Th17细胞，因此，该病的发生机制可能与Th17和调节性T细胞相关细胞因子介导有关[18]。

3.2 B细胞失调阮珺等[19]研究发现，慢性移植物抗宿主病的发生与B细胞动态平衡有关，口腔慢性移植物抗宿主病患者未活化的B细胞数量较少，活化记忆型CD27+B细胞的数量较多。观察小鼠模型发现，其供体B细胞对口腔慢性移植物抗宿主病严重程度的影响甚微，但可提升其重叠靶器官组织持续损伤程度，尤其是唾液腺的损害，分析发现，B细胞活化因子能够促进活化B细胞的存活与分化，一旦缺少B淋巴细胞刺激因子（BAFF）信号会产生免疫缺陷或者对B细胞造成死亡，但过度的BAFF信号也会产生狼疮样自身免疫反应[20]。针对口腔慢性移植物抗宿主病患者，随访期间BAFF水平升高，表示B细胞淋巴细胞减少后存在正常代偿性反应；但BAFF水平持续升高主要发生在口腔慢性移植物抗宿主病患者，移植后6个月BAFF水平升高可预测口腔慢性移植物抗宿主病的发作，表示上述细胞因子在口腔慢性移植物抗宿主病中发挥致病的关键作用[21]。

4 口腔慢性移植物抗宿主病的局部治疗方法

治疗口腔慢性移植物抗宿主病的主要治疗目标在于缓解症状，保证黏膜完整、维护口腔功能，预防继发损害或者感染，预防与早期发现口腔癌变等。目前，对于口腔慢性移植物抗宿主病主要以局部治疗为主，在全身使用免疫抑制剂药物治疗的基础上，联合口腔局部用药、口腔光化学疗法等治疗手段，采用局部治疗方法可有效减少全身用药剂量，以确保治疗的安全性[22]。

4.1 口腔局部用药治疗糖皮质激素类药物（地塞米松、布地奈德、氯倍他索等）是目前临床治疗口腔慢性移植物抗宿主病最常用的局部用药。其中地塞米松具备较强的免疫抑制、抗炎作用，加上价格低廉，被广泛运用于临床，经局部含漱，能够有效减轻患者的口腔症状，且患者耐受性较好，已成为治疗口腔慢性移植物抗宿主病的一线药物；布地奈德作为新型糖皮质激素，其具有强烈的局部抗炎活性、较低的全身生物利用度，可显著提高局部口腔疾病的治疗效果，成为长时间局部使用的糖皮质激素药物；氯倍他索属于外用糖皮质激素，药效较强，具有明显的收缩毛细血管、抗炎作用，可有效缓解炎症反应，减轻患者口腔症状[23]。与全身应用糖皮质激素药物而言，局部使用相对安全，但黏膜少量吸收也会增加局部或者系统性不良反应，因此，临床局部应用糖皮质激素类药物治疗时要密切观察患者全身反应，减少不良反应的发生[24]。

除糖皮质激素类药物外，沙利度胺、他克莫司等也可作为替代或补充用药。沙利度胺属于谷氨酸衍生物，具有免疫调节、免疫抑制作用，可控制中性粒细胞趋化，并达到抗炎效果。有研究显示，沙利度胺治疗口腔慢性移植物抗宿主病，可减轻患者疼痛，抑制溃疡的渗出[25]。他克莫司是通过抑制钙调磷酸酶而发挥免疫抑制作用的药物，存在一定免疫抑制效果，虽然其能够有效减轻患者症状，但与地塞米松相比，局部使用的效果欠佳，不推荐一线治疗使用，可作为局部治疗的二线药物。

4.2 口腔光化学疗法治疗口腔光化学疗法作为口腔慢性移植物抗宿主病全身系统性治疗或局部用药治疗的辅助与补充疗法，在临床治疗中也较为常见。体外光分离置换疗法为常见的口腔光化学疗法，其属于免疫调节疗法，主要作用在于刺激树突状细胞，使其凋亡，而不是特异性诱导增殖调节性T细胞，调节促炎症细胞因子，达到免疫抑制效果[26]。陈润哲等[27]研究显示，针对抵抗性口腔慢性移植物抗宿主病患者，选择体外光分离置换疗法进行干预，随访结果显示患者缓解率达到72%，且对于不同年龄的各类激素抵抗性口腔慢性移植物抗宿主病患者均有效，随访期间也未出现严重不良反应，同时还可减少全身免疫抑制剂的使用量。光化学疗法作为辅助治疗方法，可显著提高口腔慢性移植物抗宿主病患者临床疗效，尤其适用于局部药物治疗无效（或糖皮质激素依赖性）的口腔慢性移植物抗宿主病患者，可减少患者糖皮质激素或免疫抑制剂的用量，减轻药物不良反应，有良好的安全性[28]。

5 小结与展望

口腔慢性移植物抗宿主病是异基因造血干细胞移植的主要并发症，其可涉及口腔的任何部位。临床对于口腔慢性移植物抗宿主病的诊断，主要依靠临床表现、症状发生背景等，在口腔慢性移植物抗宿主病的发生过程中，移植后B细胞、T细胞重建失调或其他细胞因子不平衡过程等可能会单独或者同时出现在口腔慢性移植物抗宿主病患者中，导致形成复杂的临床症状。目前临床关于该病的发生机制尚未统一，若能够早期掌握其具体机制，可为制定对应的治疗方案提供参考，以此提升治疗效果，促进病情恢复。