肿瘤合并脑卒中患者抑郁发生率及其与IL-1、IL-2、 BDNF的相关性分析

李智生，周勇，李双霜，张磊，彭湘芮，汪毅宏

636000 四川 巴中，四川省巴中市中心医院 神经内科

恶性肿瘤和脑卒中是危害人类生命健康的两大类主要慢性疾病［1］。研究显示［2］，有15%的恶性肿瘤患者在确诊后发生脑卒中，而有20%的隐源性脑卒中患者合并有恶性肿瘤。而脑卒中后抑郁（poststroke depression，PSD）是脑卒中患者情绪障碍的主要表现形式［3］，是脑卒中后的常见并发症［4-6］。流行病学调查显示［7-8］，PSD的发生率可高达25% ～ 79%，而在肿瘤幸存者中PSD的平均发生率也超过1/3。细胞白介素（interleukin，IL）1、IL-2等细胞因子可调节机体免疫状态和炎性反应，有研究显示［9-10］，IL-1、IL-2与抑郁症的发病密切相关，同时其也在脑血管疾病的发病机制中起到重要作用。脑源性神经营养因 子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）具 有重要的生理功能，研究发现BDNF参与了抑郁症的发病过程［11-12］。因此本研究在分析肿瘤合并脑卒中后PSD发生率的基础上，拟探讨IL-1、IL-2和BDNF等细胞因子与肿瘤幸存者PSD的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年1月至2021年12月首诊于我院神经内科的188例肿瘤合并脑卒中患者作为研究对象。其中男性125例（66.5%）、女性63例（33.5%），年龄44 ～ 88岁，平均年龄（68.8±6.2）岁。纳入标准：（1）符合2014年《中国脑卒中诊治指南》的诊断标准，且经头颅部CT和/或MRI证实；（2）年龄 ＞ 18岁；（3）首次发病，且卒中发生距入组时间 ＜ 14 d；（4）患者意识清醒、能正常表达，自愿接受量表评估；（5）恶性肿瘤疾病史定义：确诊脑卒中前经诊断恶性肿瘤或放化疗治疗史或自述肿瘤病史或出院诊断中明确列有肿瘤类疾病。排除标准：（1）既往有精神疾病或神经症状；（2）文化程度过低、认知功能障碍、言语障碍等无法完成量表评估者；（3）合并有心肝肾肺等脏器严重疾病者。进一步按照汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD-17）评分结果分为抑郁组和非抑郁组。本研究全部受试者的知情同意均已获得，且通过我院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集 采集患者的一般资料（性别、 年龄、身高、体质量、BMI、文化程度、吸烟、饮酒等），基础疾病（高血压、糖尿病、冠心病、高血脂症等），临床资料［病变部位、病变性质、美国国立研究院脑卒中评定量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、日常行为能力量表（Activity of Daily Living Scale，ADL）评分、改良Barthel指数（Modified Barthel Index，MBI）评分、改良RANKIN量表（Modified Rankin Scale，MRS）评分等］。

1.2.2 抑郁程度评定 参照中国精神障碍分类与诊 断标准第三版有关抑郁症的诊断标准［13］，患者在入院后，采用HAMD-17评价患者的抑郁状态及抑郁程度［14］，HAMD-17包含17个条目，每个条目按照0 ～ 4分（无、轻度、中度、重度、极重度）进行评价，总分 ＜ 7分为正常，≥7分为抑郁，又进一步将抑郁患者分为轻度抑郁（7 ～ 17分）、中度抑郁（18 ～ 24分）和重度抑郁（ ＞ 24分）。

1.2.3 血清细胞因子检测 患者空腹12 h后的次日 清晨8 ～ 9点之间抽取静脉血10 mL，室温状态下3000 r.min-1离心5分钟后分离吸取上层血清，采用酶联免疫吸附试验法检测血清IL-1、IL-2和BDNF水平。

1.3 统计学方法

将患者的一般资料、基础疾病和临床资料信息录入Excel 2010，再将其导入SPSS 20.0统计分析软件对数据进行统计学分析。对符合或近似符合正态分布的计量资料采用均数±标准差进行统计描述，两独立样本的组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验；计数资料采用例数和率或百分比或构成比［n（%）］进行描述，组间比较采用χ2检验；患者抑郁HAMD-17评分与血清细胞因子表达水平的相关性采用Pearson相关分析；采用Logistic回归模型分析血清细胞因子对肿瘤合并脑卒中PSD的影响。以P ＜ 0.05认为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 脑卒中后抑郁的发生情况

188例肿瘤合并脑卒中患者中，有78例发生了 抑 郁，PSD的 总 体 发 病 率 为41.5%（78/188），其 中轻度抑郁35例（44.9%）、中度抑郁28例（35.9%）、 重度抑郁15（19.2%）。PSD组男性55例、女性26例，年龄（69.9±5.8）岁；非PSD（non-PSD，NPSD）组男性72例、女性35例，年龄（68.5±6.1）岁；PSD与NPSD患者性别构成差异无统计学意义（χ2= 0.008，P = 0.929），平均年龄差异无统计学意义（t = 1.582，P = 0.115）。

2.2 PSD与卒中病情的关系

PSD组 的NIHSS评 分、MRS评 分 和HAMD-17评分明显高于NPSD组，而ADL评分和MBI评分显著低于NPSD组，差异均有统计学意义（均P ＜ 0.05）；PSD患者的病变部位多数位于左侧，而NPSD患者的多数病变位于右侧，病变部位分布之间差异有统计学意义（P ＜ 0.05；表1）。

表1 PSD与肿瘤合并脑卒中患者卒中病情的关系Table 1．Relationship between Depression and Stroke Severity in PSD Patients

2.3 不同PSD程度患者血清细胞因子表达水平比较

PSD患者的血清IL-1、IL-2随着抑郁病情的加重而升高，血清BDNF水平随着抑郁病情的加重而降低，组间比较均有统计学差异（均P ＜ 0.05；表2）。

表2 不同PSD程度患者血清IL-1、IL-2、BDNF水平比较Table 2．Serum IL-1， IL-2 and BDNF Levels in Patients with Different PSD Levels

2.4 HAMD-17评分与血清IL-1、IL-2、BDNF水平的相关性

肿瘤合并脑卒中患者抑郁HAMD-17评分与血清IL-1、IL-2水平呈显著正相关关系，与及血清BDNF水平呈显著负相关关系，差异均有统计学意义（均P ＜ 0.05；表3）。

表3 HAMD-17评分与血清IL-1、IL-2、BDNF水平的相关性Table 3．Correlation between HAMD-17 Score and Serum IL-1， IL-2 and BDNF Levels

2.5 血清细胞因子表达对肿瘤合并脑卒中PSD影响的Logistic回归分析

以肿瘤合并PSD作为因变量（PSD：Y = 1，NPSD：Y = 0），以血清IL-1、IL-2、BDNF水平作为自变量，同时纳入单因素分析有统计学意义的病情 指 标（NIHSS评 分、ADL评 分、MBI评 分、MRS评分、病变部位）作为协变量进行Logistic回归分析。结果显示：血清IL-1、IL-2水平越高、血清BDNF水平越低是肿瘤合并PSD的独立危险因素（均P ＜ 0.05）；同时还发现，MRS评分越高，脑卒中病变部位发生左侧是肿瘤合并PSD的危险因素，而脑卒中病变发生在右侧则是其保护因素（均P ＜ 0.05；表4）。

表4 血清细胞因子表达对肿瘤合并PSD影响的Logistic回归分析Table 4．Logistic Regression Analysis of the Effect of Serum Cytokines on Tumor Patients Complicated with PSD

3 讨 论

脑卒中是由多种病因引起的脑血病变的总称，流行病学资料显示［15］，我国脑卒中主要表现为高发病率、高病死率、高致残率、高复发率和高经济负担的特点。脑卒中不仅对患者的身体健康造成伤害，严重影响患者的神经功能，同时也会对其心理及精神健康造成损害，而PSD就是脑卒中患者最常见的并发症，近些年随着恶性肿瘤及脑卒中的发病率持续上升，PSD的发病率也增加明显［16］。PSD患者主要表现为情绪障碍，发病具有一定的隐匿性，PSD患者抑郁情绪的持续存在，又会进一步影响脑卒中患者的生活质量，增加认知功能障碍、严重心理障碍的发生率［17］，因此临床对PSD的关注也越来越多。

研究显示，脑卒中后抑郁的发病率可达25% ～ 79%［18］，有17%的癌症幸存者被诊断为中度至重度抑郁［19］，肿瘤合并脑卒中后抑郁的发病率则可能更高［20］。本组研究数据显示，肿瘤合并脑卒中PSD的总体发病率为41.5%，其中轻度、中度、重度抑郁分别占44.9%、35.9%和19.2%，其发病率明显高于中国脑卒中发病率的平均水平，在全人群PSD发病率中也处于较高水平。提示PSD是肿瘤合并脑卒中患者的常见并发症，应当引起临床的足够重视。由于PSD发病较为隐匿，临床无典型症状和表现，同时更缺乏统一的诊断标准和诊疗指南，加之临床对心理障碍的重视程度较低，使得部分PSD患者被漏诊、误诊，因此本组肿瘤合并脑卒中患者的研究数据中的PSD发病率有可能被低估。

目前关于PSD的发病机制尚未完全清晰，有研究认为PSD的发生与体内IL-1、IL-2、BDNF等细胞因子表达水平的失衡存在密切关联。本研究中，亦证实PSD患者的抑郁HAMD-17评分与血清IL-1、IL-2水平呈显著正相关关系，与及血清BDNF水平呈负显著相关关系，且存在剂量反应关系，即PSD患者的血清IL-1、IL-2水平随着抑郁病情的加重而上升，血清BDNF水平随着抑郁病情的加重而降低。进一步的多因素Logistic回归分析显示，血清IL-1、IL-2水平越高、血清BDNF水平越低是肿瘤合并PSD的独立危险因素。有研究显示［21］，非器质性的抑郁患者其血清 IL-1、IL-2表达水平较非抑郁症患者明显升高，IL-1、IL-2细胞因子作为神经递质，在抑郁症的发生、发展过程中起到了重要作用。而BDNF细胞因子则主要参与神经细胞的营养，以及修复和再生功能等［22］。因此，在临床实践中针对血清IL-1、IL-2、BDNF等细胞因子明显上升的肿瘤合并脑卒中这一特殊患者群体，在治疗患者神经功能缺损症状和改善生活质量的同时，应重点关注其心理障碍方面的症状，及时发现和积极治疗，可显著缓解患者的PSD症状。

综上所述，肿瘤合并脑卒中患者体内IL-1、IL- 2、BDNF等细胞因子表达水平与PSD的发生关系密切，血清IL-1、IL-2水平越高，血清BDNF水平越低的肿瘤合并脑卒中患者，发生PSD的风险也越大，发生PSD后的抑郁程度也越严重。

作者声明：本文全部作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；并承诺论文中涉及的原始图片、数据资料等已按照有关规定保存，可接受核查。

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网（CNKI）科技期刊学术不端文献检测系统的学术不端检测。

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

文章版权：本文出版前已与全体作者签署了论文授权书等协议。