阴道卵黄囊瘤2例并文献复习*

于梦婷，秦娟

550004 贵阳，贵州医科大学 临床医学院（于梦婷）；550004 贵阳，贵州医科大学妇女儿童医院·贵阳市妇幼保健院 妇科肿瘤科（秦娟）

卵黄囊瘤又被称为内胚窦瘤，由于组织形态学上与大鼠盘的内胚窦相似，故命名为内胚窦 瘤［1］。卵黄囊瘤好发于性腺组织，性腺外卵黄囊瘤发生率仅15% ～ 20%［2］。阴道卵黄囊瘤是一种极为罕见的生殖细胞肿瘤，国内外报道仅100余例［3］，且恶性程度很高。主要发生在3岁以下的婴幼儿［4-5］。主要临床表现为不规则阴道流血、流液、血性分泌物等。由于病种罕见、恶性程度高、进展快，国内外缺乏大样本量的前瞻性研究，故目前暂无统一的诊疗标准［6］。本文通过报道2例婴儿阴道卵黄囊瘤，分析其临床特点、诊治方法与结局，提高对幼女阴道卵黄囊瘤临床诊治的认识。

1 临床资料

病例1，患者女，10月，因“间断性阴道血性分泌物10余天”于2021年01月30日入我院住院治疗。患儿系第1胎第1产，患儿之母孕早期有“保胎”治疗1月史。孕37+4周因“胎位异常”行剖宫产分娩，出生体重3.4 kg，出生身长50 cm，发育营养正常。患儿母亲10余天前发现患儿尿布上有血性分泌物就诊于外院，B超提示：子宫测值较正常同龄儿稍大，双侧卵巢、泌尿系B超未见明显异常。腹腔内数枚肠系膜淋巴结显示。排除阴道异物、外伤所致阴道流血原因后就诊于我院，入院后完善相关辅助检查：CEA 0.86 ng/mL（正常值0.00 ～ 5.00 ng/mL）；CA125 23.5 U/mL（正常值0.00 ～ 24.00 U/mL）；AFP＞300 IU/mL（正常值0.00 ～ 5.50 IU/mL）。盆腔MRI提示（图1）：阴道内软组织肿块影，范围约22.0 mm×19.5 mm×40.8 mm，信号混杂，T1W呈稍低信号、T2W呈稍高/高信号，DWI不均匀弥散受限，增强呈明显强化，病灶与直肠前壁局部分界不清，直肠受压变窄，偏向左后方，尿道受压。考虑泌尿生殖系肿瘤。肾上腺CT、泌尿系B超均未见明显异常。行阴道内镜检查+阴道肿物活检术，术中见：阴道壁光滑，阴道内可见一大小约40 mm×25 mm×20 mm肿物，表面血运极其丰富，可见异常增粗血管，质地糟脆，局部淤血坏死，触之易出血。术后病理检查结果示：组织广泛大片出血、坏死，局部少量腺样结构及个别乳头样结构，细胞具有异型性，免疫组化：CKpan（+）、 Vimentin（部 分+）、CD99（+）、Caldesmon（+）、CD117（部分+）、AFP（少量+）、Glypican-3（少量+）、SALL4（弥漫强+）、OCT-4（-）、Ki-67（80% ～ 90%）。结合临床及免疫组化表型，考虑生殖细胞瘤，倾向卵黄囊瘤可能。患者要求当地医院就诊，给予5个疗程BEP方案（博来霉素、依托泊苷、顺铂）化疗后，肿块较前明显缩小，于当地医院行阴道内镜下局部肿瘤切除术，术后继续予BEP化疗3个疗程巩固治疗，共化疗8个疗程，术后定期复查AFP值均位于正常范围。术后1年于我院复查AFP、盆腔MRI、肺部CT及免疫功能检查均未见明显异常。

图1 病例1患者盆腔MRI影像Figure 1．MRI of the Pelvis

病例2，患者女，6月17天，因“阴道流血1月余”于2022年04月03日入我院住院治疗。患儿系第3胎第3产，患儿之母孕期规律产检，无特殊。足月顺产，出生体重4.1 kg，出生身长50 cm，发育营养正常。患儿母亲诉患儿1月余前无明显诱因出现排大便时少许阴道流血，量少，色鲜红，每次换尿不湿均可见鲜红色血液，无肉样组织排出。于外院查尿常规提示白细胞偏高，考虑尿道炎，予抗感染治疗后症状未见好转，就诊我院行盆腔MRI检查提示：阴道内可见一大小约30.6 mm×29.2 mm×41.5 mm团块状占位，与阴道壁分界不清，上部表面见多发不规则突起，其内呈等T1/长T2信号，增强不均匀明显强化，考虑恶性可能性大：（1）内胚窦瘤？（2）横纹肌肉瘤？入院后完善相关辅助检查：CEA 1.19 ng/mL；CA125 14.5 U/mL；HE4 108.6 pmol/L（正常值≤140 pmol/L）；AFP ＞6 000 IU/mL。胸部CT未见明显异常。行阴道内镜检查+阴道肿物活检术，术中见：一巨大肿块占据整个阴道，肿块表面血管充盈，呈粉红色，包膜光滑，质地糟脆，肿物基底部较宽，位于阴道左后侧顶端，宫颈未见。术后病理检查结果示：（阴道肿物组织）卵黄囊瘤。免疫组化：CKpan（+）、AFP（+）、SALL4（+）、Glypican-3（+）、CD117（+）、HNF-1β（+）、OCT-4（-）、NapsinA（-）、Ki-67（60% ～ 70%）（图2）。建议行手术及化疗，患儿父母拒绝治疗，于户籍所在地中医院给予中药治疗（具体治疗方案不详）。我院通过电话随访。中药治疗3月后当地医院行腹部超声检查提示阴道内包块大小约29.9 mm×27.7 mm，未遵医嘱检测血AFP。1周前电话随访诉一直口服中药治疗至今，近2周有少许豆腐渣样及肉样组织排出，已反复告知并且建议尽早化疗及手术治疗，术后定期随访。

图2 病例2患者阴道卵黄囊瘤常规病理及免疫组化染色Figure 2．Pathology and Immnohistochemistry of the Vaginal Yolk Sac Tumor

2 讨 论

卵黄囊瘤组织结构复杂多样，早期因组织形态与肾小球相似，被称为中肾瘤。1959年Teilum发现卵黄囊瘤起源于生殖细胞，并提出卵黄囊瘤在组织形态学结构上与大鼠胎盘的内胚窦相似，故改称为内胚窦瘤［1］。卵黄囊瘤是一种恶性程度极高的生殖细胞性肿瘤，好发于青春期以前的儿童性腺部位，根据其发病部位不同可分为性腺及性腺外卵黄囊瘤［7］。性腺卵黄囊瘤临床上好发于卵巢及睾丸组织，性腺外卵黄囊瘤多为个案报道，发生率仅约15% ～ 20%［2］。发病部位与性别相关［8］，男性好发于纵膈，女性好发于骶尾部；腹膜后、宫颈、阴道和骨盆等部位发生极为罕见。

2.1 临床表现及辅助检查

阴道卵黄囊瘤多发生于3岁以下的婴幼儿［4］，主要临床表现为不规则阴道流血、流液及肿瘤组织排出，体积大者可侵及子宫、直肠、尿道及膀胱等邻近器官组织，表现为便秘、排尿不畅，严重者有贫血、体重不增等症状。肛门指检可触及直肠前包块。B超多提示盆腔内子宫下段、阴道上段的实性低回声团块。边界清晰，回声较均匀，多数无明显囊腔及钙化灶［9］。盆腔CT及MRI可提高对阴道卵黄囊瘤诊断的准确性［10］，CT平扫多可见阴道后壁及后穹隆处圆形或卵圆形肿物， 边界清楚， 密度分布不均匀， 可见囊变和出血区域， 增强后呈明显不均匀强化，具有逐步强化的特征，扩张血管可表现“亮点征”［11］。MRI检查可见瘤体呈现T1等低回声信号，T2高回声信号，增强扫描表现不均匀强化。临床上阴道卵黄囊瘤与阴道横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤影像学表现相似，仅凭影像学手段难以作出鉴别诊断［12］。

在本报道中，两名患儿均小于3岁，以患儿家属发现异常阴道流血就诊。两名患儿的MRI检查均表现为阴道内肿块呈T1W稍低、T2W稍高/高信号。其中1例患儿阴道镜下可以直视肿瘤基底部，位于阴道左后侧顶端，但由于基底部较宽，未见宫颈；另一例患儿因肿物充满整个阴道，难以分辨原发部位。但根据术前MRI结果，考虑肿瘤病灶来源于阴道。因此，当瘤体较大或累及周围器官，难以分辨肿瘤的原发病灶部位时，可结合患者的B超、CT或MRI等影像学检查资料，了解肿瘤组织来源。另MRI在评估病灶向邻近器官的浸润程度、判断治疗效果及肿瘤复发等方面也具有重要地位［13］。

性腺外卵黄囊瘤组织起源尚存在争议，目前研究主要考虑胚胎的迁移异位所致，即胚胎形成过程中原始生殖脊从颅腔错误地移位到性腺外而发生恶性转化［14］。阴道卵黄囊瘤十分罕见，国内外仅有少数报道。其病因暂不明确，目前大部分观点认为阴道卵黄囊瘤发生可能是卵黄囊原始细胞错误异位于阴道，其原因可能与遗传、感染及外伤等因素相关［8］。AFP是由胎儿肝细胞及卵黄囊合成的一种糖蛋白，孕早期AFP值会逐渐升高，孕10周后卵黄囊逐渐消失，AFP值即逐渐下降，胎儿出生1～2周后，AFP从血液中消失［15］。当患卵黄囊瘤时，卵黄囊异常合成分泌AFP，使血中AFP明显升高，因此血中AFP的异常升高对诊断卵黄囊瘤具有特异性价值。在本报道中，两例患儿均表现为AFP值的明显升高。此外有研究表明［16］，卵黄囊瘤治疗后可以通过检测血清中AFP值的高低来预测肿瘤对化疗药物的敏感性，如化疗后监测血AFP值，当呈对数下降时，表明该化疗方案对卵黄囊瘤具有高度敏感性。因此AFP对于卵黄囊的诊断、术后随访、化疗疗效的评估具有重大意义。

2.2 病理学特征

卵黄囊瘤确诊主要依据术后的病理活检，其病理特征主要表现为：肉眼观多表现为结节状或息肉样包块，常伴出血坏死。镜下观形态多样，其基本特征为［17-18］:（1）具有啮齿类胎盘组织所特有的内胚窦样结构S-D小体（Schiller Duval小体），表现为特异的血管周围细胞层和乳突状突起，形成了类似于“肾小球血管柈”样的结构或啮齿类胎盘的内胚窦结构；S-D小体的出现对诊断有决定性意义，但并不是所有的卵黄囊瘤均可见S-D小体，出现率大约仅20%［19］；（2）卵黄囊瘤细胞常呈立方、扁平、柱状或多边形，排列成腺样、乳头状、片状或弥漫分布，间质呈疏松网状结构，亦称为上皮-间质复合体，这是该病最基本的组织学结构和首要诊断依据。此外，还可表现为乳头样、滤泡样、血管套样、迷路样等多种结构［20］；（3）糖原染色细胞内外均可见阳性的嗜酸性小体［21］。卵黄囊瘤镜下肿瘤组织学结构约2/3的病例以混合型表现为主［20］。免疫表型Ckpan、AFP、SALL4、Glypican-3阳 性 最 多 见，Ki-67常 高 表 达，而OCT4、结蛋白、S100蛋白、PLAP和HPL常不表 达［22］。有文献比较强调SALL4表达［20］，认为SA- LL4较AFP在儿童卵黄囊瘤中表达更加敏感［23］。 施全等［21］的研究中发现Glypican-3在卵黄囊瘤中更多表达，是检测卵黄囊瘤的一种敏感性强、特异性好的免疫标记物。近年来研究发现，HNF1β也是卵黄囊瘤的一个敏感标志物，相较于AFP和Glypican-3具有更高的敏感性和特异性。HNF1β表达定位于细胞核，在所有的卵黄囊瘤成分中，敏感性可高达85.4% ～ 100%［24-25］，表现为细胞核呈弥漫棕黄色及棕褐色。此外，化疗对HNF1β影响较小［26］，所以对于卵黄囊瘤术前新辅助化疗者，通过免疫组化检测组织中的HNF1β可以提高对卵黄囊瘤诊断的准确性。在本报道中两例患者术后病检免疫组化结果表现为CKpan（+）、AFP（+）、SALL4（+）、Glypican-3（+）、HNF-1β（+）、OCT-4（-）、Ki-67（60% ～ 70%；80% ～ 90%），符合卵黄囊瘤免疫组化表现。

2.3 鉴别诊断

婴幼儿阴道恶性肿瘤发病极为少见，国内外报道多为个案报道，除卵黄囊瘤外，阴道胚胎性横纹肌 肉 瘤（embryonal rhabdomyosarcoma of the vagina，RMS）及阴道透明细胞腺癌也好发于儿童，影像学上表现与卵黄囊瘤相似，仅凭影像学手段难以作出鉴别诊断，确诊需根据组织学及免疫组化进行鉴别。

2.3.1 RMS RMS又称葡萄状肉瘤，该病发病年龄范围较广，为1个月 ～ 12.5岁，中位年龄3.7岁，成年人也可发生，但极为罕见［27］。症状与阴道卵黄囊瘤相似，早期可无症状，随着疾病进展可出现阴道流血或血性分泌物，行影像学检查一般也难以区分二者，确诊主要依靠病理活检［12］。巨检：RMS主要表现为息肉状聚集而成似葡萄样结构，可有细蒂或无蒂，含有丰富的液体成分，切开后流出清亮液体，而阴道卵黄囊瘤一般质脆、呈红褐色或淡粉色。镜检：RMS镜下可见高度异型性的横纹肌母细胞，胞浆稀少，主要为圆形和梭形细胞，细胞形态呈多样不规则，如星芒状、蜘蛛样等改变，核分裂像多［28］。血清AFP值测定正常。本报道中患者血清AFP值明显升高，组织学可见疏松网状的卵黄囊组织及S-D体结构，故排除RMS可能。

2.3.2 阴道透明细胞腺癌 阴道透明细胞腺癌好发于儿童、青少年或年轻女性［29］，病灶多位于阴道上段前壁或侧壁，临床表现主要为白带增多、血性白带、阴道流血、流液等，其诊断要通过病史、临床表现及活检病理检查等，确诊依赖病理组织学检查。镜检:可分为管囊状、乳头状和实性3型［30］，主要为含有丰富糖元的透明细胞和靴钉细胞构成，缺乏卵黄囊瘤的疏松网状结构。血清AFP测定正常。结合本报道两名患者的组织学表现及AFP值，排除阴道透明细胞腺癌可能。

2.4 治疗

阴道卵黄囊瘤是一种恶性程度极高的生殖细胞肿瘤，若不及时治疗，大部分患儿可于诊断后2 ～ 4个月内死亡［31］。从卵黄囊瘤至今的治疗方案来看，治疗方法主要包括根治性手术、辅助放疗及化疗。研究发现［32］，70年代以前，阴道卵黄囊瘤的治疗方法大多是通过局部根治性手术或者放疗，根治性手术会造成患者丧失生育功能和性机能，有时候甚至还会损伤膀胱和直肠的功能，这对患者术后的生活质量将产生很大的影响［6］。放疗可能会导致患儿盆腔脏器发育障碍、功能受限，导致外阴、肛门、直肠纤维化，影响骨盆的发育，严重时可导致骨盆畸形、卵巢去势、股骨头无菌性坏死和骨髓抑制［33］。这样的治疗模式，不仅不良反应大、后遗症多，而且治疗效果也不理想，生存率仅为56.3%［32］。70年代后，治疗方案逐渐转变为手术切除辅助联合VAC化疗方案（长春新碱、放线菌素 D、环磷酰胺），该方案可明显延长患者的生存时间［34］，但也有部分患者术后2 ～ 4个月出现肿瘤复发［4］。肿瘤复发后，更改VAC方案为BEP方案或BVP方案（博来霉素、长春新碱、顺铂），1 ～ 2个疗程后AFP值即可恢复正常水平［35］，一般在3 ～ 5个疗程后便可达到临床完全缓解［4］，通常总疗程为6个疗程，可依据患者病情适当调整［3］。 王涛等［16］的研究表明，患者即使未行根治性手术，在明确诊断后，立即给予持续有效的化疗，化疗有效率可高达95.2%，其中最长的一例随访患者20余年未见复发，而对于复发转移的患者，再次化疗也可取得良好的预后，必要时可采取手术切除病灶。

阴道卵黄囊瘤对化疗十分敏感，但化疗药物对小儿性腺有毒副作用，导致性发育和生长迟缓等，青春期少女甚至出现原发闭经［36］，这是妇科肿瘤医生最关注的问题。以往研究表明，BEP最常见的不良反应为骨髓抑制，大部分患者可耐受，予人粒细胞刺激因子对症治疗后，大部分患儿无严重并发症发 生［33］。在徐小红等［37］的临床观察中发现化疗对小儿的智力及身体发育均无明显影响。因此，研究推荐BEP化疗方案可作为阴道卵黄囊瘤的首选治疗方案［38］。在本报道中，1例患者采取了BEP化疗方案化疗8个疗程，停药半年后复查AFP、盆腔MRI均未见肿瘤复发。

综上所述，卵黄囊瘤是一种恶性程度极高的生殖细胞肿瘤，多发生于青春期以前儿童的性腺，阴道是卵黄囊瘤发生的一个罕见部位，多发生于3岁以内婴幼儿，主要临床表现为不规则阴道流血、流液、血性分泌物或排出肿瘤组织。血清AFP值、B超、CT及MRI等影像学检查资料对于卵黄囊的诊断、术后随访、化疗疗效的评估具有重大意义。卵黄囊瘤确诊主要依据术后的病理活检，免疫表型Ckpan、AFP、SALL4、Glypican-3、HNF1β阳性，Ki-67高表达，OCT-4阴性，有助于卵黄囊瘤的诊断。早发现、早诊断、早治疗是改善患者预后的关键。卵黄囊瘤对化疗十分敏感，BEP化疗方案对大部分患儿无严重并发症，可作为化疗的首选一线治疗方案。

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