术后辅助化疗对Ⅰ期非小细胞肺癌患者预后的影响

罗 攀，尹来波，耿 涛，李智伟，朱佳龙

(石河子大学医学院第一附属医院心胸外一科，新疆 石河子 832000)

肺癌是世界上最常见的癌症疾病之一，其发病率和死亡率在所有恶性肿瘤中逐年升高，其中85%为非小细胞肺癌(NSCLC)。且随着近来科技的进步，医疗检测手段的先进，特别是CT的出现[1]，可发现非常早期的肺恶性肿瘤，其最有效的治疗方法即为手术切除治疗，但即便很早就发现并行手术治疗，患者的5年生存率仍偏低，主要是术后复发转移导致。原因可能是这些患者尽管处于早期阶段，但微转移在手术前已经发生，导致术后出现复发转移[2-3]。辅助化疗可有效清除这些微转移[4]。但对于早期NSCLC辅助化疗是否有益，目前一些随机对照试验并未明确说明，还有一些试验提示术后辅助化疗对患者可能有害，因此本研究认为术后化疗是一种高毒低效的治疗方法，需严格选择患者以确保生存获益。本研究的目的是考察辅助化疗在早期非小细胞肺癌中的作用，为早期非小细胞肺癌术后的治疗找到理论支持。

1 资料与方法

1.1一般资料：收集患者的一般资料，包括患者的年龄、是否吸烟(吸烟量及时长)、性别、癌胚抗原(CEA)，术前炎性反应指标，手术方式、术后病理学诊断、TNM分期为Ⅰ期患者，是否行术后放化疗、靶向治疗。本次研究经过本院医学伦理委员会同意。纳入标准：①接受肺癌根治术治疗的Ⅰ期非小细胞肺癌患者，术后石蜡病理提示肿瘤切缘阴性(即断端无癌残留)；病理分期依据为国际肺癌研究协会(IASLC)公布的第8版肺癌TNM分期系统；②术后病理证实为非小细胞肺癌(包括大细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌)；③所有均为初治，既往未实施放化疗及手术治疗的患者；④临床病例资料和随访结果完整可靠；⑤术后仅行辅助化疗，未行其他辅助治疗(放射治疗、免疫治疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等)。排除标准：①患者术前行化疗或放疗； ②病理资料及临床资料不全的患者； ③具有其他原发肿瘤的患者；④术后失访者。

1.2随访：查阅患者就诊病历、定期通话随访等方式。获取患者术后生存情况及肿瘤进展情况。随访截止日期为2020年 12月 31日。复发时间为患者就诊发现存在转移当日，无瘤生存期为手术后第1天至复查发现转移日。随访时间以“月”计。

1.3统计学方法：将数据运用SPSS20.0统计软件进行分析，分析两组基线数据，评估两组间是否具有可比性，同时绘制两组的无瘤生存曲线，并通过Log-Rank 检验分析术后辅助化疗是否使得患者术后无瘤生存期(DFS)提升，并通过亚组分析术后辅助化疗在不同亚组间对术后无瘤生存是否有获益[5]，从而筛选可能的获益人群。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组基线资料比较：根据患者是否行化学治疗分为化疗组与非化疗组。化疗组中共有14例患者复发，非化疗组中共有5例患者复发。在无进展生存期(PFS)中，化疗组的PFS中位生存时间为42个月，非化疗组PFS中位生存时间为48个月，差异无统计学意义(P=0.505)。见表1。通过K-M分析法，绘制化疗组与非化疗组无瘤生存期生存曲线。见图1。结果显示从生存曲线看，在化疗组位于对照组下方，即化疗组DFS差于未行化疗的患者。

表1 两组患者基线资料比较[n(%)]

图1 无瘤生存期生存曲线

3 讨论

随着时间推移及治疗手段的进步，尤其是靶向及免疫治疗的出现，使许多出现复发转移的患者接受了更加有效的治疗，患者的存活时间(OS)较前明显延长，无法准确地描述患者术后生存状态，所以采用DFS，即肿瘤进展与否更能精准体现术后辅助化疗对患者的获益情况[1]，故本文结局变量选为DFS。

对于早期非小细胞肺癌患者，目前主要治疗手段仍是完整切除手术治疗[6]，但很多患者即使已经接受了根治性手术治疗，患者的5年存活率仍然偏低。行标准肺叶切除术加淋巴结清扫或肺楔形切除的ⅠA期患者，5年OS仅为68.5%，ⅠB期达也仅达66.6%，很多患者都死于肿瘤复发转移[7]。故为提高提高NSCLC患者术后5年OS，减少复发转移，消除微转移，NSCLC患者在术后接受辅助化疗，已经成为患者术后愈发重要的治疗手段[8]。现今对于Ⅱ期、Ⅲ期患者术后辅助化疗可起到正面收益，已经被全球专家广泛认可，但对于Ⅰ期NSCLC患者是否有获益还处于争议阶段[9]。

本研究根据生存曲线显示，未化疗组曲线位于上方(即非化疗组术后无瘤生存期优于化疗组)。有研究[2]表明，Ⅰa期患者的术后生存期，若行辅助化疗对其有不良影响，而ⅠB期患者的术后生存期并无明显改善。这与本文结果一致。因此，目前国内的指南对于Ⅰa期患者不推荐术后常规行辅助化疗[10]，但目前有研究指出，若患者具备高危因素，可考虑行辅助化疗，但其益处尚未明确[9]，故本文采用亚组分析来筛选可能获益人群。

据2011年美国国立综合癌症网络(NCCN)指出非小细胞肺癌术后高危因素，包括低分化、神经内分泌瘤、脉管浸润、楔形切除、胸膜受累、肿瘤大于4 cm[9]。因为只有5例患者行楔形切除术，同时根据2017 年第 8 版 IASLC TNM 分期标准中肿瘤直径>4 cm已归入Ⅱa，故两个高危因素并未纳入此次研究。本研究将高危因素定义为低分化、脉管浸润，脏层胸膜浸润三者。通过亚组分析来获悉术后辅助化疗对具有这三种高危因素的患者是否有获益。但通过K-M分层分析，显示即使是具有这三种高危因素的患者，术后辅助化疗对其DFS仍然并无改善[11]。

通过本文研究，建议对于行完整手术切除的Ⅰ期非小细胞肺癌患者，寻找更加有效的治疗方式，如靶向治疗、分子免疫治疗等，术后辅助化疗对其也许并不适用[12]。

因为本研究为一回顾性研究，并仅纳入石大一附院单中心数据，收集数据较少，因此只要符合入组条件的患者均进入此次研究，同时并未分析不同方案(包括剂量，次数，患者的化疗不良反应等)对结果的影响，这些因素使本文研究存在偏差，在以后的继续研究过程中会加大样本量与数据的收集，同时期待有更多高质量Meta分析及RCT来验证与补充本文结论。