肺癌患者治疗后耐药发生的影响因素及预测模型的构建

隋玺仲，霍承瑜

(民航总医院胸外科，北京 100123)

肺癌是发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌为最常见的组织学癌症亚型，早期诊断极为困难，75%的患者在确诊时已进展至晚期，放化疗为这部分患者主要治疗方法，可降低肿瘤负荷，提高完全缓解率，改善患者预后[1-2]。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)在临床治疗非小细胞肺癌中表现出良好的疗效和耐受性，患者中位生存期明显优于传统化疗[3]。但许多治疗有效的患者在一段时间后发生耐药，原本对TKI治疗有效的患者出现病情进展。目前关于引起肺癌患者EGFR-TKI耐药临床影响因素尚不清楚，本研究分析经EGFR-TKI治疗后出现耐药的肺癌患者210例的临床资料，探讨耐药发生的影响因素，并建立预测模型。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2021年1月～2021年12月本院经EGFR-TKI治疗后出现耐药的肺癌患者210例为耐药组，本研究经本院伦理委员会批准进行。入组标准：①所有患者均符合临床关于肺癌的诊断标准[4]；②年龄18～80岁；③临床病历资料完整；④患者及家属均知情同意参与本研究。排除标准：①合并其他部位原发性肿瘤；②转移性肺癌；③入院前或入院后48 h内出现感染；④合并严重肝肾功能异常。另选取同期在本院经EGFR-TKI治疗后非耐药的肺癌患者150例为对照组。

1.2研究方法：采用本院自制调查表，收集所有患者年龄、性别、吸烟指数(每天吸烟支数×吸烟年数)、肿瘤位置、肿瘤直径、肿瘤TNM分期、病理类型、分化程度、淋巴结转移等一般资料。抽取两组患者静脉血，采用微粒子捕捉免疫发光技术检测血清CA125水平，采用电化学发光法检测神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平。

2 结果

2.1单因素分析肺癌患者耐药的影响因素：耐药组与非耐药组患者在吸烟指数、肿瘤直径、肿瘤TNM分期、淋巴结转移、CA125及血清NSE水平方面比较，差异具有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 单因素分析肺癌患者耐药的影响因素[n(%)]

2.2Logistic回归分析肺癌患者耐药的影响因素：以肺癌患者是否发生耐药作为因变量，将表1中吸烟指数、肿瘤直径、肿瘤TNM分期、淋巴结转移、CA125及血清NSE作为自变量纳入Logistic回归分析，结果显示吸烟指数、肿瘤直径、血清NSE均为影响肺癌患者EGFR-TKI治疗后出现耐药的危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 Logistic回归分析肺癌患者耐药的影响因素

2.3预测模型ROC曲线：ROC曲线分析结果表明：构建风险预测模型用于肺癌EGFR-TKI治疗后出现耐药患者中的曲线下面积(AUC)为0.843(95%CI0.800～0.886)，差异有统计学意义(P<0.001)，敏感性为89.50%，特异性为66.00%。见图1。

图1 肺癌EGFR-TKI治疗后出现耐药风险预测模型曲线图

3 讨论

肺癌发病率持续上升，已成为全世界最常见的恶性肿瘤，同时也是全球导致癌症相关性死亡的主要原因，严重威胁人类生命安全和生活质量，除手术、放化疗外，分子靶向治疗改变了肺癌治疗的格局，其中EGFR-TKI对改善晚期肺癌患者生存期有突出作用，为最具代表性的靶向治疗[5]。肺癌患者虽然存在EGFR敏感突变，但随着TKI的长期使用，病灶可在治疗后又迅速进展，使得EGFR-TKI的耐药问题成为临床治疗的一大挑战[6]。因此比较肺癌EGFR-TKI耐药患者和非耐药患者的临床特征，可为预测EGFR突变的肺癌患者是否对EGFR-TKI耐药提供治疗依据。

本研究经Logistic回归分析，结果显示吸烟指数、肿瘤直径、血清NSE均为影响肺癌患者EGFR-TKI治疗后出现耐药的危险因素。已有研究证实每天吸烟支数及年限与肺癌发病率及死亡率密切相关[7-8]。全基因组测序分析表明，肺腺癌吸烟患者突变负荷比非吸烟肺腺癌患者高10倍左右。国外学者Togashi研究发现[9]，尼古丁虽然本身不致癌，但其可诱导增殖、血管生成和上皮-间质转化，且证实香烟烟雾中的尼古丁慢性暴露通过EGFR信号介导了对EGFR-TKI的耐药性。肿瘤直径为影响肺癌耐药的危险因素，可能是随着病灶直径的增大，化疗药物渗透能力有限，肺间质压力的增加病灶得不到充足氧供并进一步诱导药物外排泵P-糖蛋白升高，产生耐药[10]。Pan等学者研究[11]发现，在激活EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者中，较大的肿瘤(>5 cm)与一线EGFR-TKI治疗后较差中位生存期相关。血清NSE检测对于非小细胞肺癌的诊断价值已基本得到公认。EGFR-TKI治疗后腺癌转化为小细胞肺癌也是耐药机制之一。本研究中血清NSE为影响肺癌患者EGFR-TKI治疗后出现耐药的危险因素，推测相关原因可能为肺癌组织中可能同时存在腺癌和小细胞肺癌两种成分，小细胞肺癌在血清NSE含量高的患者中占比较多，因此更易出现早期耐药[12]。

综上所述，肺癌患者治疗后耐药发生的影响因素众多，不同影响因素间相互作用，相互影响，构建肺癌患者EGFR-TKI治疗后出现耐药风险预测模型，可较好地预测是否发生耐药，有助于临床治疗指导。