低分子量肝素钙联合利伐沙班治疗肺癌合并急性肺栓塞的临床疗效及对患者凝血功能和生活质量的影响△

魏晓辉，孙海凤，苏智祥，陈文娟

陕西省肿瘤医院内三科，西安 710065

肺癌是临床常见的恶性肿瘤，部分肺癌患者因身体虚弱等原因需长期卧床，易发生急性非大面积肺栓塞，造成呼吸功能、肺循环障碍[1-2]。急性肺栓塞属于肿瘤科常见的合并症，具有较高的病死率，若不及时治疗，可对患者的生命安全造成严重威胁[3]。目前临床多采用抗凝药物治疗急性肺栓塞，抑制血栓形成，促进血栓溶解，避免栓塞再次发生。低分子量肝素钙是常用的抗凝药物之一，可通过抑制Ⅹa因子合成，防止血栓形成。利伐沙班属于Ⅹa因子抑制剂，可通过抑制内、外源性凝血途径发挥抗血栓作用[4]。但目前有关低分子量肝素钙和利伐沙班联合治疗肺癌合并急性肺栓塞的研究较少，其疗效和安全性仍有待探讨。为此，本研究探讨低分子量肝素钙联合利伐沙班治疗肺癌合并急性肺栓塞的临床疗效及对患者凝血功能和生活质量的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年6月至2021年11月陕西省肿瘤医院收治的肺癌合并急性肺栓塞患者的病历资料。纳入标准：①经手术或穿刺活检确诊为肺癌且合并急性肺栓塞；②未接受过抗凝、抗血小板治疗；③实验室、影像学资料无缺失；④未合并心、肝、肾等脏器恶性疾病。排除标准：①合并凝血功能障碍；②过敏体质；③合并全身急、慢性感染；④具有交流、意识障碍。依据纳入和排除标准，本研究共纳入107例患者。根据治疗方法的不同将患者分为对照组（n=51）和观察组（n=56），对照组患者采用低分子量肝素钙联合华法林治疗，观察组患者采用低分子量肝素钙联合利伐沙班治疗。对照组中，男29例，女22例；年龄59～81岁，平均（70.26±10.12）岁；肺癌类型：鳞状细胞癌21例，腺癌30例；肺栓塞严重程度分级：Ⅰ级11例，Ⅱ级22例，Ⅲ级18例。观察组中，男31例，女25例；年龄59～82岁，平均（71.52±11.65）岁；肺癌类型：鳞状细胞癌22例，腺癌34例；肺栓塞严重程度分级：Ⅰ级12例，Ⅱ级24例，Ⅲ级20例。两组患者的性别、年龄、肺癌类型、肺栓塞严重程度分级比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

两组患者入院后均给予止痛、吸氧等对症治疗。对照组患者采用低分子量肝素钙联合华法林治疗：低分子量肝素钙皮下注射，剂量为100 U/kg，每12小时给药1次，2天后口服华法林，剂量为2.5 mg，每天1次。连续治疗5天，随后按照国际标准化比值调整药物剂量，当国际标准化比值连续两次达到2～3后停用低分子量肝素钙，继续口服华法林满3个月。

观察组患者采用低分子量肝素钙联合利伐沙班治疗：低分子量肝素钙的用法、用量同对照组，低分子量肝素钙治疗2天后口服利伐沙班，剂量为20 mg，每天1次，连续治疗7天后停用低分子量肝素钙，继续利伐沙班治疗满3个月。

1.3 观察指标

①临床疗效：显效，临床症状、体征均消失，CT造影显示缺损肺段数减少﹥75%，凝血与血气分析指标均恢复正常；有效，临床症状、体征、凝血与血气分析指标均有所改善，缺损肺段数减少51%～75%；无效，治疗后未达上述标准或加重[5]。②凝血功能指标：治疗前后抽取两组患者的空腹静脉血2 ml，静置一段时间后进行离心处理。采用全自动血凝分析仪检测凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、血浆纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）。③生活质量：采用卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分评价治疗前后两组患者的生活质量，总分为100分，评分越高表明患者的生活质量越好。④不良反应：比较两组患者的不良反应发生情况，包括恶心呕吐、牙龈出血、过敏反应、皮肤黏膜出血。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者的总有效率为89.29%（50/56），高于对照组患者的72.55%（37/51），差异有统计学意义（χ2=4.920，P=0.027）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 凝血功能指标和KPS评分的比较

治疗前，两组患者的PT、APTT、FIB及KPS评分比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。治疗后，两组患者的PT、APTT均长于本组治疗前，FIB水平均低于本组治疗前，KPS评分均高于本组治疗前，观察组患者的PT、APTT均长于对照组，FIB水平低于对照组，KPS评分高于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者凝血功能指标和KPS评分的比较

2.3 不良反应发生情况的比较

观察组患者的不良反应总发生率为8.93%（5/56），低于对照组患者的23.53%（12/51），差异有统计学意义（χ2=4.258，P=0.039）。两组患者的不良反应经止血、止吐、抗过敏等对症治疗后均缓解或痊愈。（表 3）

表3 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

多数恶性肿瘤患者存在高凝状态，且因各种原因卧床较多，因此静脉血栓形成的风险较高，其形成的主要机制是患者因中心静脉置管、心功能不全等导致局部血流障碍，血流淤滞导致内皮细胞缺氧受损，抗凝功能异常，进而发生血栓前状态[6-7]。急性肺栓塞是肿瘤科的一种危急重症，长期卧床、中心静脉置管等是主要的致病因素。急性肺栓塞的病死率仅次于肿瘤、心肌梗死，因此，及时治疗对患者具有重要意义[8]。

肺癌合并急性肺栓塞的主要治疗原则是将阻塞的肺血管快速疏通、预防新血栓形成。相关报道指出，对未出现严重栓塞者，首选治疗方案为抗凝治疗，可有效抑制血栓形成，约90%的患者可获益[9]。低分子量肝素钙联合华法林是既往常用的急性肺栓塞治疗方法，具有一定疗效。低分子量肝素钙可选择性抑制Ⅹa因子活性，促进纤维蛋白溶解[10]。华法林则可抑制纤维素K在肝细胞合成多种凝血因子，进而起到抗凝效果。但华法林治疗后，患者血栓复发的风险较高，临床应用受到一定限制。利伐沙班被推荐作为急性肺栓塞的首选抗凝药物，可直接与游离Ⅹa因子结合发挥抗凝作用，防止凝血酶生成，抑制血液凝聚，且具有起效快、不易受食物或药物干扰、出血风险低等优势[11-12]。本研究结果显示，观察组患者的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P﹤0.05），提示低分子量肝素钙和利伐沙班联合治疗的效果更佳。

PT、APTT是反映患者内、外源性凝血功能的敏感指标，PT、APTT异常缩短说明患者处于高凝状态，PT、APTT异常延长则提示机体出现凝血机制障碍，而FIB属于一种凝血因子，是凝血过程中的主要蛋白[13]。临床常通过检测上述因子评估患者的凝血功能。本研究结果显示，治疗后，两组患者的PT、APTT均长于本组治疗前，FIB水平均低于本组治疗前，观察组患者的PT、APTT均长于对照组，FIB水平低于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05），与张谨超等[14]研究结果相符。表明低分子量肝素钙联合利伐沙班治疗更有助于改善肺癌合并急性肺栓塞患者的凝血功能。本研究结果还显示，观察组患者的不良反应总发生率低于对照组（P﹤0.05）。焦建华和李霞[15]的研究比较了利伐沙班联合华法林、低分子量肝素钙联合利伐沙班治疗急性肺栓塞的安全性，结果发现，低分子量肝素钙联合利伐沙班的安全性更高，与本研究结果相符。本研究对比两组患者的KPS评分，结果发现，治疗后观察组患者的KPS评分明显高于对照组（P﹤0.01）。考虑原因可能是低分子量肝素钙联合利伐沙班可降低不良反应发生率，疗效更佳，进而可提高患者的生活质量。由此可见，低分子量肝素钙联合利伐沙班治疗肺癌合并急性肺栓塞更安全可靠，可提高患者的生活质量。

综上所述，低分子量肝素钙联合利伐沙班治疗肺癌合并急性肺栓塞患者具有较好的疗效，有助于改善患者的凝血功能和生活质量，且不良反应较少。