70例化疗药物所致肝损伤恶性肿瘤患者的临床分析

马玉洁，张育荣，桑蝶，梁平，李诗语，张洁

北京市朝阳区三环肿瘤医院肿瘤内科，北京 100122

目前恶性肿瘤已成为危害人民健康的主要原因之一，仅2020年全球新发恶性肿瘤1930万例，死亡1000万例。中国新发恶性肿瘤约456.9万例，死亡约300.3万例，新发和死亡病例均居世界首位。肿瘤的治疗尤为重要，化疗是恶性肿瘤重要的治疗手段，可以抑制肿瘤细胞的生长[1]。但化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对正常组织细胞造成损伤。药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是临床常见的化疗不良反应之一。恶性肿瘤患者在化疗期间常可出现肝损伤，严重者可导致化疗中断或减量，从而影响抗肿瘤治疗效果[2]。本研究回顾性分析70例恶性肿瘤患者化疗药物所致肝损伤的特征、诊断及治疗情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年3月至2021年10月北京市朝阳区三环肿瘤医院肿瘤内科收治的伴化疗药物所致肝损伤的恶性肿瘤患者的病历资料。纳入标准：①经病理学或细胞学检查确诊为恶性肿瘤；②化疗前肝功能正常；③化疗后出现不同程度肝功能异常，根据2015年版《药物性肝损伤诊治指南》[3]明确诊断为化疗药物所致肝损伤。排除标准：①化疗前合并肝胆疾病；②既往行肝介入治疗；③既往慢性肝炎病史；④原发或继发性肝恶性肿瘤；⑤合并化疗禁忌证。根据纳入、排除标准，共纳入70例伴化疗药物所致肝损伤的恶性肿瘤患者，其中，男性10例（14.3%），女性60例（85.7%）；年龄28～74岁，中位年龄51岁。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 DILI 分级标准

根据指南[3]对DILI严重程度进行分级。0级（无肝损伤）：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。1级（轻度肝损伤）：血清丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和/或碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）呈可恢复性升高，总胆红素（total bilirubin，TBIL）﹤2.5 mg/dl，且国际标准化比值（international normalized ratio，INR）﹤1.5，多数患者可适应，可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。2级（中度肝损伤）：血清ALT和/或ALP升高，TBIL≥2.5 mg/dl，或虽无TBIL升高但INR≥1.5，上述症状可有加重。3级（重度肝损伤）：血清ALT和/或ALP升高，TBIL≥5.0 mg/dl，伴或不伴INR≥1.5，患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。4级[急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）]：血清ALT和/或ALP水平升高，TBIL≥10.0 mg/dl或每日上升≥1.0 mg/dl，INR≥2.0或凝血酶原活动度（prothrombin time activity，PTA）﹤40%，可同时出现腹腔积液、肝性脑病或与DILI相关的其他器官功能衰竭。5级（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能生存。

1.3 资料收集

收集70例化疗药物所致肝损伤恶性肿瘤患者的病历资料，包括性别、年龄、原发肿瘤类型、化疗药物种类、实验室检查、发生肝损伤的时间及严重程度、保肝药物的种类、给药方法及患者转归等资料。

1.4 治疗方法

所有患者根据肝损伤分级，分别给予保肝治疗：双环醇50 mg，每日3次，口服；复方甘草酸单铵S 160 mg，每日1次，静脉滴注；还原型谷胱甘肽1.8 g，每日1次，静脉滴注。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计数资料以例数及率（%）表示。

2 结果

2.1 肿瘤类型及化疗方案

本组70例患者中，乳腺癌47例（67.1%），接受紫杉醇联合铂类或吡柔比星方案化疗；肺癌11例（15.7%），接受培美曲塞联合铂类方案化疗；结直肠癌6例（8.6%）、胃癌2例（2.9%），接受贝伐珠单抗联合奥沙利铂或伊立替康联合卡培他滨方案治疗；鼻咽癌2例（2.9%），接受吉西他滨联合环磷酰胺方案化疗；胰腺癌1例（1.4%），接受白蛋白紫杉醇联合吉西他滨方案化疗；淋巴瘤1例（1.4%），接受利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+多柔比星方案治疗。

2.2 化疗药物使用情况

本组70例患者中，使用化疗药物最多的是紫杉醇脂质体25例，占35.7%，其次铂类21例，占30.0%，多柔比星及环磷酰胺均为9例，各占12.9%，培美曲塞8例，占11.4%，白蛋白紫杉醇7例，占10.0%，奥沙利铂6例，占8.6%，吉西他滨4例，占5.7%，伊立替康及长春新碱均为1例，各占1.4%。（表1）

表1 70例DILI恶性肿瘤患者的化疗药物使用情况

2.3 化疗药物导致肝损伤的严重程度

70例患者中，肿瘤肝转移17例，有基础疾病22例（包括脂肪肝18例，肝囊肿8例），发生1级肝损伤59例（84.3%），2级肝损伤9例（12.9%），3级肝损伤2例（2.9%），无严重肝损伤及死亡病例。大多数患者预后良好，其中完全治愈50例（71.4%），好转20例（28.6%），好转患者继续口服保肝药物治疗。

3 讨论

近年来随着恶性肿瘤的发病率逐年上升，肿瘤的治疗方法越来越多，化疗仍是治疗肿瘤的重要方法之一，在肿瘤的治疗过程中发生的不良反应已成为肿瘤患者的常见问题[4]。本研究分析70例恶性肿瘤患者化疗药物所致肝损伤的临床资料，其中女性60例，男性10例，女性占85.7%，与既往文献报道一致[5]。本组化疗所致肝损伤患者的年龄为28～74岁，由此可见，任何年龄均有发生肝损伤的可能，值得临床关注。分析70例肝损伤患者的肿瘤类型，可以看出，女性乳腺癌化疗患者易出现DILI，肺癌及结直肠癌/胃癌次之，与文献报道一致[6]。本组70例恶性肿瘤患者使用化疗药物依次为紫杉醇脂质体、铂类、多柔比星、环磷酰胺、培美曲塞、白蛋白紫杉醇、奥沙利铂、吉西他滨、伊立替康、长春新碱，以上药物出现DILI的概率各不相同，与文献报道一致，紫杉醇类药物联合化疗导致肝损伤的风险较大[7]，本组70例患者中，56例（80.0%）接受联合化疗患者出现肝损伤，其中25例接受紫杉醇类联合化疗患者出现肝损伤，占35.7%，提示联合化疗发生DILI的机会更大，值得临床医师更加关注化疗药物的不良反应[8]。

肝脏是人体进行药物代谢的主要器官，对于肿瘤患者，如果出现肝功能异常，将影响患者的抗肿瘤治疗。而脂肪肝是肝脏功能异常的原因之一，与饮酒、高脂血症、肝损伤等因素关系密切[9]。脂肪肝会引起脂肪代谢下降，大量脂肪堆积在肝细胞中，可导致肝损伤进一步加重。本组70例患者中，有18例患者合并脂肪肝；发生1级肝损伤59例（84.3%），2级肝损伤9例（12.9%），3级肝损伤2例（2.9%），未发生严重肝损伤及死亡病例。大多数患者预后良好，完全治愈50例（71.4%），好转20例（28.6%），好转患者继续口服保肝药物治疗。根据指南，如果出现以下情况之一可考虑停药：①血清ALT或AST﹥320 U/L；②血清ALT或AST﹥5×ULN，持续2周；③血清ALT或AST﹥3×ULN，且TBIL﹥2 mg/dl或34.2 μmol/L或 INR﹥1.5；④血清 ALT或 AST﹥3×ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重和/或嗜酸性粒细胞增多（﹥5%）。根据指南，化疗药物导致的2级以上DILI均应停止化疗，给予保肝治疗[3]。

综上所述，化疗药物所致肝损伤常见，故化疗前应充分评估肝功能损伤的风险，治疗期间定期监测肝功能等指标。一旦出现肝损伤，根据指南减量使用或者停止化疗，积极给予保肝、对症治疗，使肝功能尽快恢复，确保恶性肿瘤患者的正常抗肿瘤治疗，提高患者生活质量，延长生存期[10]，使患者最大化获益。