中医药在糖尿病肾病临床治疗中的应用研究进展

郭喆千，侯小琦（通信作者），陈亦如，王剑波，魏 靖，蒋文仪，宋园园，彭 磊

（上海市徐家汇街道社区卫生服务中心中医科 上海 315464）

通常糖尿病肾病是糖尿病最为主要的并发症，也是导致尿毒症的病发主要原因。有研究表明，成年人群（≥18 岁）中，约9 420 万人患糖尿病（占9.7%），罹患糖尿病正形成流行趋势。目前全世界不分种族国别，糖尿病这一病种最终会导致终末期肾病，进而致使血液透析和肾脏移植对整个社会和家庭产生了沉重的经济和心理负担[1]。日本在1983 年—2005 年的22 年期间，因患糖尿病肾病而进行的血液净化、腹膜透析等肾脏替代疗法的患者呈爆炸式增长超7 倍，保守估计占所有新患的40%。因此糖尿病肾病已然成为世界各国所要面对的一个需要更加重视的公共卫生事件，急需全面开展相关的预防和临床治疗。中医学在其防治过程中和西医相比较具有独到的见解。经过多年对该病的证候学、体质与发病、中医学的临床疗效收益、中医学的施治病机机理等各方面的深入研究，使医学界清醒的认识到其症状变化复杂莫测，不易掌握其实质。而中医学辨证施治[2]之精华，通常可以整体控制疾病的状态，并提出了“补益中气，通利三焦”的施治路线，具有重要的理论和临床价值。

1.“中气不足，溲便为之变”与三焦“通利水气，分别清浊”之理论渊源

“中气不足，溲便为之变”出自《灵枢·口问篇》[3]，“上气之不足，不满之脑也”“耳为之苦鸣，苦倾之头，眩之目也”“中气不足，溲便为之变，苦鸣之肠”“下气不足，则乃为痿厥心悗”中气者，指中焦之气焉（脾胃）。中医学里脾胃脏器被称作后天为本，主载运化，为气血生化转机之本源；并且位于人身之中，是人身内气血机化升降之重要枢纽。水而含谷之精微运化转机和输发以及排泄正常二便，都是以中气为之转发。

中医学讲，人体代谢和三焦等脏腑关系紧密，据中医学基础理论可知，肾主水、主纳气、主二便、主藏精。肾主水，就是全身的水液代谢在肾阳的气化温煦下，分布于全身，后由呼吸、二便将代谢产物排泄于外界。源于中焦（脾胃）运化的转送。脾胃运化，体内的水液方可不断清升，小便疏利。此也《素问·经脉别论》[4]所谓：“饮入于胃也，精气游而溢，上输于脾，散精脾气，至肺上归，水道通调，下输膀胱，四布水精，并引五经也”之规程，因二便之生发及排泄均与中气之壮盛相连，其常态化的表现直接反映于二便，所以在临床针对异常二便辨证论治时，不仅需考虑肾脏与膀胱的气机生华，还要考虑中气的充足程度。此外，水液虽由胃器、脾脏、肺脏、肾脏、肠器、膀胱之器等脏腑协同完满，但人体水液之升降及出入，全身周流，则必以三焦之通路才能完成。《灵枢·本输》[5]曰：“三焦之者，中渎之府也，水道出焉，归之于膀胱经，乃孤府之也。”也就是说，三焦水路之疏通利导不仅影响了水液运化之速怠，而且也会一定影响到脏腑对水液的输解分布及排泄。如果三焦之水路淤堵，则脾脏、肺脏、肾脏等脏腑之疏通水液的功效也将难于实现，会引起水液之失伦，进而发生水液输布与排泄之大碍，而痰饮、水肿则渐生也。《类经·藏象类》[6]曰：“上焦之不治，则水泛于高原也；中焦之不治，则水留于中脘也；下焦之不治，则水乱二便”可见二便和下焦关系紧密相连。

通常下焦指下腹，含肾脏、膀胱之器及肠器。《难经·三十一难》[7]曰：“下焦主分别于清浊也，主出则而不内也，以传其道乎。”是说下焦用现代的生理学功能讲就是分辨区别清浊的，排泄于二便。诚然，三焦的疏通利导与否还与其他脏腑的参与关系密切：一为脾与胃，脾胃之位置于中焦，是三焦水路的中转驿站，精细微小的物质通过三焦传输到肺脏则需要脾脏的升清，而糟粕之物下输于大肠而离不开胃器的降浊之功效。由此可知，中气之不足则会引起精微之不升而随从二便流出，这样糖尿病的肾病患者就会出现大量蛋白尿。二为肝，肝脏主导疏泄，可调理疏畅周身之气机，因此中焦的脾胃之气机的升与降则依赖于肝脏的疏通与排泄，一旦肝脏失于疏泄就会出现气机之升降失常，水液之代谢淤阻。

2.明清医家对糖尿病肾病的治疗

糖尿病肾脏疾病在中医中属肾消、消渴继发水肿、胀满、尿浊、关格等病症范畴，明清医学在总结前人治疗方法经验的基础上渐渐逐步形成了较为完善的肾消病辨证论治体系。

具体治法里，喻嘉言，叶天士，王泰林以及集成类著作等均系统总结了以往经验，十分强调辨证论治。孟河医家则更是进一步发展了消渴治痰法。同时，在临证过程中，各位医家也对方剂的配伍加减，用法主治等也进行了诸多彻底的改进。

清代的著名医学家沈金鳌早年编撰的《沈氏尊生书》中[8]最早记载了参芪地黄汤，其主要由人参（党参）、黄芪、山药、地黄、泽泻、山茱萸、丹皮组成；均为治疗消渴要方。此方是防治DKD 的有效中药复方，值得进一步进行临床试验，在明确临床疗效的基础上，有望开发成治疗DKD的新型制剂。尽管目前此方加减在临床中已有广泛的应用，且小样本临床研究均取得佳效，一项随机、对照研究在基础治疗及洛丁新的基础上并用参芪地黄汤的加减来治疗糖尿病的肾病Ⅳ期患者32 例，中药治疗组的疗效（75%）高于对照组（40%），差异有统计学意义（P＜0.01）[9]。但尚缺乏完整的临床实验数据资料及相应的机制研究。因此，在西医相关危险因素的规范化治疗基础上采用此方配合血管紧张素受体阻滞剂对DKD Ⅳ期患者进行中西医结合治疗，以提供中期DKD 的优化治疗方案。

3.中医的证候学有研究认为“血瘀证”和“气虚证”是糖尿病的肾脏病常见的证型基础

从糖尿病病机方面来看[10]，其基本特点是内热而伤阴。通常来讲，糖尿病（消渴症）与其脾胃肝肾等多脏器相关紧密，阴虚往往表现为肺阴虚、肝阴虚、胃阴虚、肾阴虚之不足，其中肾阴虚之不足最为紧要；内热往往表现为胃实热、肺实热、肾之虚旺之火，但胃肠脏器的结热则更为常见。临床上也比较常见湿热、郁热、痰火等诸邪，火热则伤阴，而很容易成为消渴症的发病原因。此内热多为壮之火，“壮火可食气也”，此不仅伤阴，又易耗气，故气阴之两虚更为多见。而现代的糖尿病肾病则由于病程越久，气虚症状越甚，固摄而失司则可见精细微小顺小便而泄，三焦之气化无力可见清浊之泌别失常，水液代谢运化之紊乱，水肿、关格的重症（关格指脾肾之虚衰，气化之不利，浊邪壅塞于三焦，而终致小便之不利与恶心呕吐并见为主要临床特征的危重病证）。正是基于对糖尿病肾病的这种病因病机的认识，在临床中就提示我们要补益中气，疏理三焦的方法进行辨证论治。通过补益升提中焦脾胃之气，起到固摄之功用，进而恢复水液的正常代谢。

4.补益中气，疏理三焦对糖尿病肾病动物模型的治疗机理

正式基于以上认识探讨了“补益之中气，疏理三焦”对患糖尿病肾病的大鼠的疗效机制，取得了较为满意的临床收益。研究发现：肾消方能够明显降低糖尿病肾病大鼠的尿蛋白，具有一定的护肾功能，还能改善肾脏的组织病理学改变，从某种角度上缓解了肾脏的病理损伤。从肾消方组和厄贝沙坦组所见的肾小球来看类似的病理性改变，和模型组比较均有明显减轻，而中药治疗组间质纤维化的病变并不典型，基底膜部分增厚，肾小球纤维化成分较少，而绝大部分毛细血管腔处于开放状态。厄贝沙坦组肾小球的毛细血管开放度良好，基底膜增厚少量，细胞外基质量增多明显。观察显示在病理形态学上肾消方对实验性糖尿病肾病大鼠的肾小球、肾小管及肾间质皆有较为明显的保护和修复功用，厄贝沙坦[11]也有一定程度的保护修复作用。从细胞分子水平对中医药治疗糖尿病肾病疗效机理进行定位、定量分析，从而阐述中药在糖尿病肾病治疗过程中的多靶点作用机理。为糖尿病肾病的益气温阳化瘀治疗法提供形态学和细胞分子生物学等物质基础，并探索肾消方对糖尿病肾病氧化应激机制干预的细胞、分子生物学基础，为益气温阳化瘀法之肾消方的临床推广应用提供必要的实验基础，为临床推广应用及新药开发奠定基础。

5.关于糖尿病肾病和基因多态性的发展

近些年文献中有关于糖尿病肾病中医体质易感性与TGF-β1 基因T869C 多态性的相关性研究，在研究中通过提出体质易感性—证候多样性—基因多态性假说，以量表的流行病学调查方法对2 型糖尿病和糖尿病肾病患者进行横断面性研究，来揭示糖尿病肾病人群的中医体质及证侯分布规律，还有2 型糖尿病和糖尿病肾病患病人群的TGF-β1 基因T869C 多态性。

对该病的中医体质易感人群进行了初步确定，不同体质人群的糖尿病肾病患者在疾病进展的过程中出现的不同的中医证候，进一步阐明了中医体质部分的现代分子生物学基础。通过对糖尿病肾病患者的9 种体质分型与TGF-β1 基因T869C 多态性的相关因素采用logistic回归分析，揭示了痰湿质、瘀血质、湿热质的糖尿病肾病患者和TGF-β1 基因T869C 多态现象有相关性。建立了具有创新性的糖尿病肾病中医病因学系统理论，进一步促进了中医学术发展，对糖尿病肾病早期干预的可行性，及辨体质、辨证、辨病“三位一体”的糖尿病肾病先进辨证模式的完全建立奠定了坚实的理论结合实践的研究基础。

6.关于糖尿病肾病和表观遗传学的探讨

2016 年相关文献曾有研究提出了一种假说阐述了表观遗传学是中医证候多样性的部分物质基础，并采用流行病学调查方法和量表的研究形式对部分糖尿病肾病患者的中医证候学进行了详细调查，对糖尿病肾病患者TGF-β1 基因总体甲基化水平和7 种中医证候的相关性进行了科学验证，采集了符合研究纳入标准的单纯2 型糖尿病和糖尿病肾病患者的基本情况及中医四诊信息。采用聚类分析、因子分析、结构方程对中医证型分布情况进行了统计分析和归纳。采用方差分析统计对不同危险因素与RUNX3 基因甲基化水平进行分析。

结果提示：①研究中糖尿病肾病患者的RUNX3 甲基化水平与运动量、糖尿病病程相关，RUNX3 甲基化水平与运动量非正相关，说明运动量越少，患者体内RUNX3甲基化水平越高；②研究中糖尿病肾病患者的中医证候主要包括肝气郁滞证、气阴虚夹瘀证、肝胃火盛证、痰瘀化火证、肾阳虚证，说明糖尿病肾病患者不同证型间的RUNX3 基因甲基化水平无显著差异；③瘀血是糖尿病肾病进展过程中非常重要的一个致病因素，在糖尿病肾病发生发展的全过程中均可发生；④患者体内RUNX3 甲基化水平与糖尿病病程呈正相关，说明病程越长，其甲基化水平也相应越高。

7.关于糖尿病肾病的“中气不足”和“三焦不利”病机

临床期糖尿病肾病以蛋白尿为主要临床表现，和中气不足，中焦升清降浊的功能失常关系密切。易致情志病。凡人体尿液正常排泄，全由肾之气化、肺之肃降、脾之转输，而脾胃又为气血生化之本源，不断化生气血以濡养五脏六腑，达四肢百骸。中气不足，则升清不能，转输失常，清浊升降无序，精微之物直趋而下最终形成蛋白尿《金匮要略·消渴病篇》开宗明义：“厥阴之为病，消渴，气上撞心，心中疼热”。而肝主情志，所以，消渴病发生与厥阴肝脏密切相关。就“三焦不利”病机，我们认为糖尿病本身就存在肝郁气滞，即《内经》所谓“刚者多怒，怒则气上逆，故为消瘅”的论述，提示消瘅与情绪波动相关。后世如明清医家黄元卿、郑钦安等，对此则又进一步发挥，加以更为系统的论述。久患糖尿病，则肝失疏泄，三焦泌别清浊失常，水液通利受阻，则出现蛋白尿、水肿等表现。现如今生活节奏的加快和工作生活负担的增大，情志病已经变得非常重要，越来越受到众多医家的特别重视。糖尿病患者病程较长，并发症较多且严重，受长期的不良饮食习惯等不良刺激均可导致糖尿病患者发生肝郁气滞，肝为调畅情志的重要脏器，和糖尿病及其并发症的发生也有密切的关系。

综上所述，根据文献研究、动物实验、临床研究结果，提示糖尿病肾病是在糖尿病基础上发生的肾脏损伤，其病机多因久病引起的阴虚内热，内热伤阴耗气，久病入络，热之结、血之瘀、气之滞、痰之湿互相影响，可致肾脏受损，失司，故可发生糖尿病肾病。气之虚，精微则不固，则精微之下流，肾气之虚、气化之不行，水湿则内停，故可有尿蛋白、水肿之表现，肝失疏泄，三焦泌别清浊失常，水液通利受阻致病情发展再进一步，则肾元受损，浊毒而内生，有浊毒内伤气血，进一步会损伤肾元，五脏俱为败坏，则进展为气血俱虚阴阳俱虚，五脏亦同病也，三焦之塞顿，气机之逆窜，最后导致尿少、呕而逆、惧食等“关格”危症。