阿美替尼治疗EGFR S768I/G719C罕见基因复合突变肺腺癌报告1例及文献复习

罗详冲 丁伟星 王周清▲

1.云南省曲靖市第二人民医院心胸外科，云南曲靖 655000；2.云南省曲靖市第二人民医院麻醉科，云南曲靖 655000

目前，肺癌是全球发病率及病死率均居前列的恶性肿瘤[1]。近年来，随着基因蛋白组学和分子生物检测技术如二代测序（next generation sequencing，NGS）的发展，针对驱动基因表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突变如19号外显子缺失突变或21号外显子L858R点突变的患者，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥希替尼、阿美替尼及伏美替尼的使用显著改变了该类患者的总生存期（overall survival，OS）和生活质量，开启了肺癌的个体化和精准化治疗模式[2-6]。然而，除了EGFR经典敏感突变之外，尚有其他罕见突变类型。EGFR罕见突变的发生频率低，不同突变亚群之间的异质性不同，对EGFR-TKIs的敏感性差异性大，整体治疗效果差，一直是临床诊疗难题。本文总结1例阿美替尼治疗EGFR S768I/G719C罕见基因复合突变肺腺癌患者的疗效及安全性，为临床提供参考。

1 病例资料

患者，女性，50岁，因“头腰背部痛1月”于2021年6月25日就诊于曲靖市第二人民医院。2021年6月25日行胸部计算机断层扫描（computed tomography，CT）检查提示：右肺下叶占位病变，考虑为周围MT，大小24 mm×33 mm，双肺内多发转移性病灶，纵隔及右肺门多发淋巴结肿大；心脏、大血管外形未见明显异常。脑部核磁共振 成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示：左侧顶叶异常信号，多考虑转移性MT，大小约27 mm×23 mm×29 mm，建议隔期复查；双侧额叶、顶叶少许缺血性损害灶。全身骨扫描显像提示：左侧第8后肋、第4腰椎代谢增高，考虑转移性可能。腹部、全身浅表淋巴结及心脏彩超未见明显异常，肿瘤标志物检测正常。行CT引导下右肺下叶穿刺活检提示：浸润性腺癌。送新鲜组织行基因检测提示：EGFR S768I和G719C突变，其余基因未见突变。临床诊断为：右肺下叶腺癌并脑、骨转移cT2aN2M1b IVB期EGFR S768I/G719C突变阳性。患者体力状况评分（physical stamina，PS）为3分。患者腰背部疼痛明显，口服止痛药物效果不佳，请麻醉科留置镇痛泵治疗。于2021年7月10日开始院外每天1次口服甲磺酸阿美替尼110 mg分子靶向药物治疗。服药期间未出现明显的副反应。2021年8月13日复查胸部CT提示右肺下叶病灶明显缩小，脑部MRI提示脑部病灶吸收明显，疗效评价为部分缓解（partial response，PR），患者头痛症状消失，腰背部疼痛有所减轻。自此院外规律服药并定期复查（图1～2），期间疗效评价为疾病稳定（stable disease，SD），至今疾病控制良好且药物安全性好，患者生活质量提高。

图1 患者治疗过程中胸部CT表现

图2 患者治疗过程中头颅MRI表现

2 讨论

2.1 EGFR经典敏感突变患者的治疗

近年来，在分子生物检测技术和基因分型共同指导诊治的时代下，EGFR、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、原癌基因受体酪氨酸激酶（cros oncogene 1 receptor tyrosine kinase，ROS1）、KRAS、RET和丝氨酸/苏氨酸蛋白激 酶（serine/threonine-protein kinase B-raf，BRAF）等[7]靶点的发现及相应抑制剂的使用，显著提高了晚期驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌（advanced nonsmall cell lung cancer，NSCLC）患者的OS和生活质量。EGFR基因作为NSCLC患者最常见的驱动基因，数据显示，亚洲人群、中国人群和高加索人群EGFR基因突变概率分别为47.0%、50.2%和12.0%[8]，其中，约90%为EGFR 19外显子缺失突变和21外显子L858R突变。目前，针对上述两种EGFR经典敏感突变的第一代（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）、第二代（阿法替尼和达克替尼）和第三代EGFR-TKIs（奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼）已经被美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）与中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南推荐作为一线标准治疗方案，并取得了显著的临床获益。尤其在基线合并脑转移的患者中，与一代EGFR-TKIs相比，一线使用奥希替尼和阿美替尼显示出超长的中位无进展生存时间（progression free survival，PFS），分别为17.8[9]、19.3个月[10]。

2.2 EGFR罕见突变患者的治疗

然而，除了EGFR经典敏感突变外，尚有其他突变类型包括18号外显子突变（G719X、E709X突变或delE790_T710insD突变）、19号外显子插入突变和D761Y点突变、20号外显子非经典突变（插入突变、S768I突变或T790M点突变）、21号外显子非经典突变（L861Q点突变）等[11-14]，EGFR突变患者中约10%为罕见突变或复合突变类型[15]。临床上常见的罕见突变包括占EGFR突变3.1%的18外显子G719X点突变，占EGFR突变1.1%的20外显子S768I点突变和占EGFR突变0.9%的21外显子L861Q点突变等[16]。复合突变是指在一个肿瘤标本中存在2种及以上不同类型的EGFR突变类型包括经典+罕见型、经典+经典型和罕见型+罕见型，其突变概率约占EGFR突变的5%～10%[8]。Yang等[17]开 展 的LUX-Lung 2、LUX-Lung 3和LUX-Lung 6整合研究，共纳入75例罕见突变患者，结果显示，G719X、L861Q和S768I突变患者接受阿法替尼治疗的中位PFS分别是13.8、8.2和14.7个月，客观缓解率（objective response rate，ORR）分别是77.8%、56.3%和100.0%，基于该研究美国食品及药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准阿法替尼用于EGFR罕见突变患者的一线治疗。Li等[18]纳入42例EGFR罕见突变患者并接受阿法替尼治疗，结果显示，G719X、S768I和L861Q突变患者的中位治疗失败时间（time to treatment failure，TTF）分别为15.0、11.7和16.6个月，ORR均为50%。Chang等[19]纳入45例EGFR罕见突变G719X、S768I和L861Q患者接受阿法替尼治疗，结果显示整体的ORR为43%。上述研究表明阿法替尼在EGFR罕见突变患者中具有良好的临床获益。但与此同时，阿法替尼治疗过程中最易引起消化道功能紊乱而导致腹泻[17]。临床实际应用中，很多患者因出现严重的腹泻而无法耐受阿法替尼，限制了其在临床中的广泛应用。

此外，第一代EGFR-TKIs吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼在EGFR罕见突变患者中疗效不及阿法替尼[18]。临床迫切寻找疗效及安全性更好的靶向药物治疗EGFR罕见突变患者。第三代EGFRTKI奥希替尼也在该领域进行了探索。韩国的一项多中心、开放标签的单臂Ⅱ期研究[20]，共纳入37名EGFR罕见突变患者（19例G719X、9例L861Q、8例L861Q及4例其他）包括脑转移患者，结果显示，整体治疗的ORR为50%，中位PFS为8.2个月，中位缓解持续时间（duration of response，DOR）为11.2个月。亚组分析显示，L861Q、G719X和S768I突变患者的ORR分别为78%、53%和38%，中位PFS分别为15.2、8.2和12.3个月，治疗相关的不良事件（adverse events，AEs）主要有皮疹、瘙痒和腹泻等。由此可见，奥希替尼在治疗EGFR罕见突变的患者也显示出良好的疗效，同时，该药比第一代和第二代EGFRTKI具有更强的入脑能力，在脑转移患者中显示出独特的优势。

2.3 阿美替尼在EGFR罕见突变患者中的探索

阿美替尼是首个中国自主研发的三代EGFRTKI。最新Ⅲ期ENEAS研究评估了阿美替尼对比吉非替尼作为一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的疗效及安全性[10]，研究纳入400例中国患者，结果显示，与吉非替尼相比，阿美替尼治疗组的中位PFS（19.3个月vs.9.9个月）和DOR（18.1个月vs.8.3个月）均显著延长。安全性方面，阿美替尼治疗组的AEs更低。该研究填补了国内原研药物三代EGFR-TKI一线治疗EGFR敏感突变阳性的空白，更能反映中国肺癌人群的疾病状况。然而，目前尚无阿美替尼治疗EGFR罕见突变患者的相关前瞻性临床研究。Deng等[21]报道了1例阿美替尼治疗罕见基因EGFR 20外显子插入突变（763_764insFQEA）的晚期NSCLC并全身多发转移的患者，该患者疗效评价为PR，肺部病灶控制良好，显示出阿美替尼治疗EGFR罕见突变的潜力。此外，Shen等[22]报道了1例阿美替尼治疗奥希替尼耐药后出现EGFR L718Q基因罕见突变的晚期NSCLC患者，结果也获得良好的疗效。因此，可以看出阿美替尼在EGFR罕见突变中也具有一定的抗肿瘤潜力，期待大样本前瞻性研究验证。本文病例为EGFR S768I/G719C罕见基因复合突变肺腺癌并脑和骨转移的患者，因患者PS评分较差，无法耐受较重的不良反应，并未按照传统推荐的阿法替尼和奥希替尼治疗，直接选择副反应较小的第三代EGFR-TKI阿美替尼。结果显示，患者的肺部病灶和脑转移病灶均明显缩小，症状改善明显，生活质量大幅度提高。该病例获得了极为罕见的治疗效果且副反应小，为临床上EGFR罕见突变的NSCLC患者提供了新的治疗思路。期待进行更大样本的前瞻性研究探索阿美替尼治疗EGFR罕见突变患者的疗效及安全性，解决临床治疗难题。

综上所述，阿美替尼不仅在EGFR经典敏感突变肺癌患者中具有良好的疗效和安全性，其在EGFR罕见突变NSCLC患者中也显示出一定的抗肿瘤潜力，为临床治疗提供新的思路和视角。