一代EGFR-TKI联合脑放疗在EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌脑转移患者中的疗效及安全性分析

黄 潞 陈康彪 叶妍妍 劳 逸 王永领 何江涛 汪金锋

广东省农垦中心医院肿瘤内科四区，广东湛江 524000

临床上，肺癌是危害人类健康的疾病之一，从现阶段来看，吸烟、从业种类、环境污染以及肺部慢性感染是造成该病症的主要原因[1]。患者通常会表现出咳嗽、胸闷气急、痰血等症状，并且部分患者还会出现上腔静脉闭塞综合征、臂丛神经压迫症等疾病，对患者的生活带来极大的影响。根据相关机构的调查研究表明，肺癌中的非小细胞肺癌占比可达80%以上，部分患者在愈后会出现脑转移或者骨转移的情况。当前临床中多通过单纯一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase in-hibitor，EGFR-TKI）对患者进行治疗，但是取得的效果有限，治疗过程中的不稳定性较高，患者的预后效果较差[2]。经多项研究发现，一代EGFR-TKI联合脑放疗对该病患者的疗效确切，安全性高[3-4]。基于此背景，本研究选取86例晚期非小细胞肺癌脑转移患者为研究对象，观察治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年1月至2019年7月广东省农垦中心医院肿瘤内科四区所医治的86例晚期非小细胞肺癌脑转移患者作为本研究对象。按随机数表法分为对照组（43例）与观察组（43例）。观察组女19例，男24例；年龄63～79岁，平均（70.72±6.13）岁；转移瘤数目：≤3个20例，＞3个23例；肿瘤分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期23例；肿瘤部位：左上10例，左下13例，右上10例，右下10例。对照组男26例，女17例；年龄63～80岁，平均（71.09±6.20）岁；转移瘤数目：≤3个21例，＞3个22例；肿瘤分期：Ⅲ期20例，Ⅳ期23例；肿瘤部位：左上11例，左下14例，右上11例，右下7例。本研究经本院医学伦理委员会批准，且已获得患者或其家属同意，并签署相关文件。纳入标准：①通过肺部穿刺等检查之后被确为晚期非小细胞肺癌；②通过磁共振成像（MRI）或CT检查后被确诊存在脑转移；③病理诊断确诊为NSCLC[4]。排除标准：①精神障碍患者；②免疫系统疾病患者；③存在相关治疗禁忌证。

1.2 方法

对照组通过单纯的一代EGFR-TKI靶向疗法进行干预，具体的操作方法为：予以患者150 mg的厄洛替尼（上海罗氏制药有限公司，国药准字J20120060，规 格：150 mg）或250 mg吉 非 替 尼（AstraZeneca UK Limited,国药准字J20180014，规格：250 mg）靶向药物进行干预，每天一次。如服药期间患者出现了不良反应，应当立即停止服药[5-6]。

观察组在对照组的基础上，同期予以脑放疗，具体的操作方法为：脑放疗的类型包括全脑放射治疗和脑转移SRT，其中全脑放射治疗剂量为单次剂量2.5～3 Gy，分10次，总剂量为25～30 Gy，每周5 次；脑转移SRT剂量中体积较小脑转移可采用SRS单次剂量15～20 Gy，或者HSRT分次剂量8～10 Gy，分3～5次，总剂量为30～40 Gy，而体积较大脑转移瘤可采用FSRT分次剂量3～4Gy，分10次，总剂量为30～40 Gy。两组患者均需干预90 d。

1.3 观察指标及评价标准

治疗效果评价如下[7]：完全缓解（CR）：所有相关靶病灶完全好转，所有病理淋巴结短直径减少到100 mm以下；部分缓解（PR）：靶病灶总径与基线相比至少达到或超过30%；疾病进展（PD）：参考靶病灶直径之和得出的最小数值，直径和增加至少或超过20%，此外，还需满足以下条件，即直径和的绝对值上涨5 mm以上。(出现一个或多个新病灶也表示病情进一步发展)；疾病稳定（SD）：介于PR及PD之间[7]。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。生存情况：持续跟踪随访，直到患者病死或本研究结束（2021年11月），记录两组患者无进展生存期（progression free survival，PFS）与总生存期（overall survival，OS）[8-9]。比较两组患者在治疗后贫血、乏力、腹泻、皮疹、呕吐等不良反应情况发生率。

1.4 统计学方法

本研究数据运用SPSS 23.0统计学软件对数据予以分析，计量资料以（）表示，计数资料以[n（%）]形式表示，分别采用t检验及χ2检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较

通过对比发现观察组客观缓解率为86.05%，优于对照组的67.44%，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表1。

表1 两组患者治疗效果比较[n（%）]

2.2 两组患者生存情况比较

两组患者均接受随访，随访时间为2年，观察组1年内的生存率为53.49%，高于对照组的27.91%，同时观察组1～2年的生存率为32.56%，高于对照组的11.63%，差异均有统计学意义（P＜ 0.05），见表2。

表2 两组患者生存情况比较

2.3 两组患者不良反应发生情况比较

观察组的不良反应总发生率为13.95%，低于对照组的34.88%，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表3。

表3 两组患者治疗过程中不良反应发生情况比较[n（%）]

3 讨论

脑转移是肺癌晚期表现之一，也是肺癌治疗失败的重要原因。其主要诱发因素是患者肺部及淋巴血管较多，在发生剧烈咳嗽时会导致癌细胞流入血液循环所致。当含有大量癌细胞的血液流入颅脑后，会在终末支形成癌栓塞抑制血液循环，从而出现缺血性痉挛，最终引起脑组织功能异常。由于脑转移癌多为多发灶，不能手术治疗，故其他治疗手段如放疗、化疗等就显得尤为重要。

近年来，随着现代生物学和基因水平研究的提高，肺癌靶向治疗快速发展和进步，许多NSCLC患者从中获益，尤其对于具有表皮生长因子受体（e1idermalgrowthfactorreceptor，EGFR）常见突变的非小细胞癌（non．Small-cell lung cancer，NSCLC）患者。本研究中，称上述两种突变类型为常见突变，一代EGFR－TKI对具有这两种突变的NSCLC患者疗效较好，所以这两种突变为敏感突变。国内外研究提示，对于产生EGFR突变的NSCLC患者，一线应用一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）较传统的含铂类两药联合化疗的中位无进展期更长。除上述两种常见的敏感突变外，其他类型的突变发生率比较低，为少见突变。

本研究结果表明，观察组客观缓解率为86.05%，优于对照组的67.44%，差异有统计学意义（P＜ 0.05），对比两组患者的生存情况发现，观察组的各项指标高于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），说明经联合干预治疗后，观察组患者的生存时间较长，这一情况与联合治疗法的优点互补存在一定的关联[10-13]。对比两组患者的治疗效果发现，观察组客观缓解率为86.05%，优于对照组的67.44%，差异有统计学意义（P＜ 0.05），所以经脑放疗后，可对患者的神经性症状进行很大程度的缓解，病情的发展得到有效的抑制，但患者经长时间的脑放疗干预之后可能会出现不耐受的状况，正常状态下的细胞可能会受到损伤，可引起疾病的复发。此外，对比两组患者的不良发应发生率，观察组不良反应总发生率为13.95%，低于对照组的34.88%，差异有统计学意义（P＜ 0.05），由此证实经治疗干预后，能有效降低不良反应发生率，提高患者的预后效果。经一代EGFR-TKI靶向治疗干预后，可通过多种路径行放射增敏作用，进而可以起到杀灭肿瘤细胞，提高治疗的效果，提高联合治疗的安全性。从不良反应上来看，单纯治疗与联合治疗并无明显区别，这就表明联合治疗并不会产生明显的副作用，安全性可耐受[12-15]。随访过程中，未发现由治疗引起的死亡事件。通过本研究发现，最为常见的不良事件均属于程度较轻的负性反应，主要包括贫血、乏力、腹泻、皮疹、呕吐、恶心等。究其原因主要是药量较小所致，同时以对症用药实施干预治疗可尽快为患者缓解诸多不适症状。故而，得出不良事件的产生是可控因素；此外所选口服药物，对于患者的配合度及生存质量的提升大有益处。

综上所述，本文所研究的一代TKI联合脑放疗对于患者的治疗效果较好，由于一代EGFR-TKI治疗后缓慢进展的晚期NSCLC患者原药维持联合阿帕替尼治疗有效，且具有可接受可控的毒副作用，可能成为EGFR-TKI耐药后患者的新的选择，值得进一步研究。因此，在实际的治疗中可根据患者的病情状况，酌情采用。但本试验为随机数表法，期待更多前瞻性多样本、多中心的研究去进一步论证，从而为晚期NSCLC患者的临床治疗方案提供更多选择。