化学治疗在宫颈癌治疗中的应用现状

张嘉曦，王芸芸，张萌，郭钰珍

目前，宫颈癌的发病率、死亡率在全世界女性恶性肿瘤中排名第4位[1]。国 际 妇 产 科 联 盟 (Federation International of Gynecology and Obstetrics，FIGO)分期为I B～II A期宫颈癌患者的复发率为11%～22%,FIGO分期为II B～IV期宫颈癌患者的复发率为28%～64%[2]。降低宫颈癌复发率、死亡率是我们制定治疗方案的重要目标。现阶段宫颈癌的治疗方式主要为手术和放疗,辅助疗法为化疗。虽然放疗已在宫颈癌中广泛应用，但放疗引起的不良后果不容忽视，如放射性膀胱炎、直肠炎、膀胱阴道瘘、直肠阴道瘘以及对卵巢功能的损伤[3]。我国医疗水平不均衡，放射治疗技术及设备很难达到统一，这使得经济落后地区的患者不能及时接受有效治疗。并且对于特定类型的宫颈癌患者，放疗疗效并不突出。相比而言，随着化疗药物不断的更新，与靶向和免疫治疗的联合，使得化学治疗在这些方面优势突出。

1 新辅助化疗

在手术或放射治疗前给予化疗，使肿瘤体积缩小，对微转移灶抑制或清除，提高手术切除率，增加癌细胞对放疗的敏感性，降低淋巴结远处转移的发生率[4]。以紫杉醇联合顺铂为基础的新辅助化疗在临床反应率、毒性和生存率上得到了公认[5]。随着宫颈癌患者年轻化，新辅助化疗为治愈肿瘤、提高性生活质量及妊娠创造了有利条件[6]。Siesto G等[7]证明了新辅助化疗对于ⅠB2～ⅡB期局部晚期宫颈癌患者疗效更佳。给药途径有动静脉给药两种方式,静脉给药应用更为广泛。

1.1 术前新辅助化疗

1.1.1 术前全身化疗 术前规律静脉滴注化疗药物，诱导肿瘤细胞凋亡，提高手术切除率，减少宫旁、淋巴脉管浸润及淋巴结转移[8]。王坚青等[9]对比接受新辅助化疗的宫颈癌患者治疗结果：新辅助化疗联合宫颈癌根治术比仅接受开腹宫颈癌根治术患者的手术时间短,术中出血量少,术后盆腔淋巴结转移率及脉管癌栓发生率低，并且新辅助化疗组的术后1年和3年生存率更高。两组不良反应发生率差异无统计学意义。Zhao H等[10]研究结果也表明手术前行新辅助动脉化疗可改善患者的总生存时间，降低局部和远处复发率、淋巴结转移率及宫旁浸润水平,延长患者的生存周期。新辅助化疗为局部晚期宫颈癌患者创造了手术机会，甚至使部分患者免除术后放疗，不良作用和复发减少，总生存率提高[11]。

1.1.2 动脉介入化疗 动脉介入化疗是另一种化疗方法，术前药物通过供血动脉直达肿物处，避免药物在血浆蛋白和血管中的结合，提高杀死肿瘤细胞效能，减少药物用量，减轻器官损伤[12]。张晓峰等[1]纳入113例ⅠB2～ⅡA2期宫颈癌患者，根据方法不同分为介入组和化疗组，介入组手术平均时间较化疗组短，术中出血量少,二者差异有统计学意义(P<0．05)。证明了动脉介入化疗是宫颈癌手术或放疗前重要的辅助治疗手段。但新辅助动脉化疗并没有得到广泛推广，可能原因：① 侧支血管的形成、血管痉挛及动脉炎引起的阻塞导致药物分布不均及流量变化；② 经长期动脉内化疗时需放置导管，一旦发生动脉瘤或受伤的主动脉壁破裂，需要进行紧急手术；③ 尽管输注前行超声引导，但治疗时血管造影不能完全排除膀胱供血的血管，有膀胱坏死的风险。

1.2 放疗前新辅助化疗

放疗前新辅助化疗可通过化疗刺激，使肿瘤细胞进入对放疗敏感的细胞周期状态[13]；王朋丽等[13]进行单独放疗组和联合治疗组对比，结果显示联合治疗组的总有效率高于单独放疗组(P<0.05)，联合治疗组的肿瘤直径明显短于单独放疗组(P<0.01)，单独放疗组的复发率高于联合治疗且生存率低于联合治疗组患者(P<0.05)。最新指南提出，对于肿瘤直径>4 cm的患者，可免除手术，行新辅助化疗，化疗后采用同期放化疗+阴道近距离放疗[14]。

2 术后辅助化疗

宫颈癌术后治疗需根据复发相关的病理中、高危预后因素来选择。术后辅助化疗相对放疗和同步放化疗有明显优势：患者承担费用低；局部复发后仍有放疗和同步放化疗的治疗潜力；为放疗设备不方便地区的患者提供治疗机会。

Lee KB等[15]研究I B～II A期宫颈癌根治术后单独辅助化疗的肿瘤学结果，表明对于I B～II A期宫颈癌根治术后即使是相对高风险的患者，辅助化疗是有效的。Lee KB等[16]评估辅助化疗和辅助放疗对术后预后的影响，结果表明两组死亡率和复发率差异无统计学意义，辅助化疗组的远处复发率更低(P=0.03)。对于淋巴结阳性的高危宫颈癌患者，术后化疗比放疗更加有效[17]。且III C1期宫颈癌旁组织阳性的患者，术后全身化疗和同步放化疗治疗的疗效差异无统计学意义[18]。

3 同步放化疗

同步放化疗即盆腔内、外照射的同时予以铂类化疗。小剂量化疗可提高肿瘤细胞对放疗的敏感性，具有很好的局部控制率和低毒性[19]。选择化疗方案和放疗技术，在毒性最小的情况下获得较高的治疗成功率成为同步放化疗的关注中心。

3.1 手术前同步放化疗

对于不能耐受手术的患者进行同步放化疗，促进肿瘤细胞缩小、降低临床分期，为顺利切除病灶提供有利条件[20]。晏文娉等[21]报道了术前予以同步放化疗有效率高于单纯放疗，治疗后肿瘤体积明显更小，淋巴结总转移率更低。可见术前同步放化疗治疗宫颈癌的疗效显著,可抑制淋巴结转移,有效缩小高中分化宫颈癌患者的肿瘤体积。此外，以往研究报告了术前同步放化疗是有效、安全的，并且为手术治疗奠定基础，减轻术后并发症[22]。

3.2 手术后同步放化疗

术后同步放化疗可提高总体治疗疗效，尤其是对术后病理中、高危因素的患者，可显著提高生存率。芦芸等[23]Meta分析结果显示根治术后同步放化疗的3年无瘤生存率高于放疗组；盆腔复发率低于放疗组；远处转移率低于放疗组；且放化疗组远端转移率、局部复发率均低于单纯放疗组，但两组5年总生存率(RR=1.24，95%CI：0.98-1.56，P=0.07)和毒副反应差异无统计学意义。表明术后同期放化疗可提高患者生存率，降低转移率和局部复发率，但不会增加毒副反应，应用安全性良好。

3.3 单独应用同步放化疗

中晚期患者推荐同步放化疗，相关文献证明同步放化疗优于单纯放疗和单纯化疗。黄卫平[24]的研究表明同步放化疗的5年无进展生存率为68.23%，高于单纯放疗的40.56%，局部复发率、远端转移率均低于单纯放疗(P<0.05)。但我们不得不承认相比单纯放疗，同步放化疗的毒副反应增加，主要表现为骨髓抑制、胃肠道反应[25]。虽然急性毒副反应有一定自限性，可通过及时用药或调整放疗剂量缓解，但同步放化疗中化疗方案以及周期、强度的选择仍未达成共识，需要进一步深入研究。

4 姑息化疗

化疗是晚期和复发宫颈癌治疗的主要手段，多数患者为无法进行手术或放疗剂量已经到达最高上限，且很多患者是之前的照射区域出现复发，恶性肿瘤被纤维组织和血管组织所包围，化疗药物难以进入而发挥疗效[26]。姑息化疗以缓解临床症状和提高患者生存质量为原则。单药化疗是以顺铂为基础化疗药物,但对于进展期和复发宫颈癌来说，单药顺铂缓解率仅为20%～30%[27]。联合治疗为多种化疗药物联合治疗，GOG169[28]试验显示紫杉醇+顺铂比单药顺铂中位无进展生存时间延长2月,差异具有统计学意义。但伴随靶向化疗及免疫治疗的不断发展，联合靶向及免疫的化疗在晚期和复发的宫颈癌患者中的地位越来越高。

5 化疗联合靶向治疗

伴随靶向化疗药物问世，精准化疗成为大家更高的追求。靶向药物治疗主要包括:表皮生长因子受体拮抗剂、血管内皮生长因子阻断剂、环氧合酶抑制剂、磷脂酰激酶-3激酶抑制剂及HIPPO通路等，其中某些药物与化疗联合已成为复发或转移性宫颈癌的一线治疗方法。Liu CH等[29]的回顾研究也表明顺铂+贝伐单抗的联合治疗无进展生存率和总生存率比单纯顺铂治疗更高，且并无严重的不良事件。2021年NCCN指南中明确表明含贝伐单抗在内的联合用药是治疗持续性、复发性或转移性子宫颈癌的首选方案。冯仙明等[30]研究证明阿帕替尼对化疗药物有协同作用，能够加强抑制新生血管的增殖。恩曲替尼是 2019年FDA批准的第一种选择性靶向和神经营养酪氨酸激酶融合的治疗药物，2020版NCCN宫颈癌指南指出，对于神经营养酪氨酸激酶基因融合的复发性宫颈癌患者，拉罗替尼或恩曲替尼有效。越来越多的实验证明靶向联合化疗明显优于单药化疗，并且是安全有效的治疗。但目前许多问题有待解决和提升：① 大部分靶向药物仅处于临床试验，没有明确的临床指南；② 靶向治疗联合化疗后，相关并发症增多或加重，如腹泻乏力，皮疹，白细胞、中性粒细胞减少症；③ 晚期宫颈癌对不同靶向治疗药物反应不同，需基因、分子及蛋白用药前检测。

6 化疗联合免疫治疗

免疫疗法是通过激活患者自身的免疫系统，对逃避免疫反应的癌细胞及肿瘤细胞灭杀。主要包括：免疫检查点抑制剂(PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂)；治疗性疫苗；过继性T细胞治疗。张雨馨等[31]评估程序性死亡 1(PD-1)抑制剂治疗复发或晚期宫颈癌有一定疗效及安全性。已有多个研究表明帕博利珠单抗对于PD-L1阳性的晚期及复发的宫颈癌患者具有持久的抗肿瘤活性，有良好的耐受性[32]。在2022年第一版宫颈癌NCCN指南中，推荐PD-L1检测用于复发、进展或转移性患者，且对鳞状细胞癌、腺癌或鳞腺癌一线联合治疗更新为：PD-L1阳性患者首选帕博利珠单抗+顺铂/紫杉醇±贝伐珠单抗或帕博利珠单抗+卡铂/紫杉醇±贝伐珠单抗方案(1类证据)。虽然免疫检查点抑制剂单药治疗妇科肿瘤的临床疗效有限，但与化疗、抗血管生成治疗及其他抑制剂联合使用有望提高其疗效。其他化学疗法也引起大家的讨论，如替拉帕扎明、沙那唑等药物。宫颈癌为缺氧性肿瘤[11]，在细胞坏死缺氧的情况下，替拉帕扎明被代谢成自由基，导致DNA断裂，替拉帕扎明通过剂量依赖和时间依赖的方式增强低氧细胞中辐射诱导的细胞杀伤。

7 结语

宫颈癌的治疗有手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等多种方法，要根据患者临床病情及病理分期,是否伴有中高危因素等,以提高患者的生活质量为目的进行综合性的选择，联合应用，寻求精准、有效、经济的个体化化疗方案。综上所述，化学治疗在宫颈癌的治疗中有很大的优势，可显著提高癌症患者的生存质量和生存期限，尤其是对年轻患者。化疗也有一定的局限性，虽然提出了联合靶向和免疫治疗，但目前临床和实验表明他们仅对特定的患者，并没有实现更广泛的治疗。且化学治疗在宫颈癌治疗中的具体剂量、周期及给药方式没有足够数据支撑，如何减轻化疗药物的不良作用仍需要更多高质量的研究来解决。