多囊卵巢综合征患者发生宫颈机能不全高危因素的研究进展

冯娟，李坪芬，宋飞，牛尧，李晓勇，吴乙时

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS) 作为女性生殖系统最常见的内分泌疾病，在人群中发病率约为6%～10%[1]，也是不孕不育的主要原因[2]。与此同时，有数据分析证实PCOS在导致排卵障碍性不孕的同时，对妊娠结局也存在一定影响[3]。近年来大量研究表明PCOS 患者辅助生殖助孕的同时常出现一些妊娠并发症或者不良妊娠结局，如晚期流产、早产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、低出生体重儿，以晚期流产及早产多见，发病率发达国家约为5%，发展中国家约为18%[4-6]。其中，PCOS 合并宫颈机能不全(cervical incompetence，CI)患者发生晚期流产及早产的概率更高[7]，表现为起病胎龄早、终止胎龄早、妊娠结局差，在临床方面逐渐得到了极大重视。

1 多囊卵巢综合征与宫颈机能不全研究现状

1.1 多囊卵巢综合征研究现状

PCOS是导致无排卵的最常见内分泌疾病[8]。2003年美国生殖医学协会(American Society of Reproductive Medicine,ASRM)及欧洲人类生殖和胚胎学协会(the European Society of Human Reproduction and Embryology,ESHRE)结合美国国立卫生院(National Institutes of Health,NIH)标准(高雄激素水平与持续无排卵)以及PCOS的PCO特征制定了鹿特丹标准，明确PCOS的诊断标准为以下3条中符合 2 条及以上，同时排除其他高雄激素疾病：① 高雄激素血症或临床上有高雄激素的表现；② 月经稀发或闭经；③ 超声显示有卵巢多囊样改变。根据诊断标准PCOS可分为4种亚型,总体上可分为有高雄激素血症表型和无高雄激素血症表型。PCOS患者临床表现多样,且存在个体异质性,下丘脑-垂体-肾上腺/卵巢轴功能失常、稀发排卵或无排卵、高雄激素水平、胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)及慢性炎症等是其核心特征。目前普遍认为遗传和环境因素共同导致了PCOS的发生[9]。

1.2 宫颈机能不全研究现状

CI有时被定义为生化和生物力学问题(由于获得性或固有的宫颈组织缺陷导致的结构性“虚弱”)，有时被定义为临床问题(无症状的妊娠中期妊娠事件/结果)，但通常两者都包括。人类女性宫颈基质由成纤维细胞、平滑肌细胞、上皮细胞和免疫细胞组成[10]，这些细胞分泌细胞外基质(extracellular matrix,ECM)，其主要由胶原蛋白、糖胺聚糖和蛋白聚糖组成。胶原组织占宫颈组织干重的54%～77%。目前认为子宫颈的能力在怀孕过程中会随着ECM的成分变化而变化，包括孕激素和雌二醇(extradiol,E2)，松弛素和前列腺素在内的激素都可改变ECM组成并影响子宫颈的机械强度。

从1959年初步认识CI以来，关于其发病高危因素的认识(包括宫颈锥切术，多胎妊娠以及既往早产史和感染史的患者)已经达成一致共识。作为妊娠的一种并发症，其早产发生率是非CI患者的3倍以上,约占早产的8%～9%，占晚期流产的8%～25%[11]。临床上主要表现为妊娠中晚期出现无痛性宫口扩张、子宫颈管缩短、羊膜囊膨出、胎膜早破进而发生流产、早产[12]。

Feigenbaum SL等[13]在回顾性分析中发现，与非PCOS孕妇相比，PCOS孕妇中新发CI和流行CI的比例显著升高。此外多项研究表明，PCOS患者除更易发生CI以外，PCOS 合并CI的患者发生晚期流产及早产的概率更高[7,12]。现对近几年PCOS疾病状态、CI潜在诱发因素及两者之间的相关性进行综述，以期实现PCOS患者CI的早期发现、早期诊断及早期治疗，从而改善不良妊娠结局。

2 多囊卵巢综合征患者发生宫颈机能不全的高危因素

2.1 高雄激素

性激素类固醇水平(包括雄激素)会随着正常怀孕而逐渐增加。女性合成的主要雄激素是脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone sulphate,DHEAS)、雄烯二酮(androstenedione,A4)、睾丸激素和二氢睾丸酮(dihydrotestosterone,DHT)[5]。研究认为高雄激素可以通过增强宫颈胶原酶活性和减少原纤维胶原组织来影响子宫颈重塑诱发CI。具体机制可能为宫颈内胶原纤维数量减少后，胶原纤维方向和分布发生变化，使宫颈发生重构(包括软化、成熟、扩张、产后宫颈修复),引起宫颈提前成熟，诱发CI，导致晚期流产及早产等不良妊娠结局[10]。Maymon E等[14]发现DHEAS增加胶原酶活性的作用机制是间接的，可能是通过DHEAS刺激的蛋白水解酶诱发的中性粒细胞分泌作用介导的。分娩启动时，DHEAS 引起细胞因子 IL-8 募集并刺激嗜中性粒细胞分泌蛋白水解酶来加速胶原纤维的溶解，使其增长速度慢于溶解速度，促进宫颈重构。此外，高水平的DHEAS可促进母体血清 E2合成，同时由IL-1、血小板活化因子、巨噬细胞和中性粒细胞的机械拉伸和迁移诱导，使妊娠中晚期宫颈提前成熟[12]。

雄激素受体也参与介导了宫颈重塑过程，子宫肌层及宫颈上都有雄激素效应受体，DHT预处理的妊娠大鼠出现胶原纤维组织减少，宫颈抵抗力降低和蛋白聚糖合成的降低[15]。雄激素对动脉壁中存在的特定受体介导的血管组织具有直接的血管收缩作用，并且在纤维化过程中部分由平滑肌细胞中雄激素依赖性胶原和弹性蛋白沉积介导。通过子宫壁上的特异性受体，增加子宫血流阻力，不利于血液对肌层的灌注，从而影响子宫内膜、子宫、宫颈的生长发育，导致CI[16]。此外，雄激素受体的激活可诱导透明质酸(hyaluronic acid,HA)生成，大分子量HA可增加组织粘弹性致使宫颈早熟,而低分子量HA具有促炎症作用,会对宫颈组织造成损伤，从而诱发CI[17]。

高雄激素血症在PCOS孕妇中仍持续存在[12]。研究表明，患有PCOS的女性比健康女性具有更高的雄激素水平，其早产风险比未患PCOS的女性高约6%[18]。PCOS患者的高雄激素血症致使卵泡停滞在生长阶段，卵泡成熟和优势化机制受到抑制，破坏正常周期 E2主导的分泌模式。持续无排卵或排卵不规则状态使体内雌激素周期性变化受阻，长期处于低水平的雌激素状态，影响青春期子宫的继续发育，使 PCOS 成年女性子宫发育偏小，或影响宫颈正常发育，进而增加妊娠妇女CI的发生风险[19]。

尽管雄激素与女性健康的影响方面已经进行了大量研究，但是对于合并多囊卵巢状态妊娠的妇女，宫颈重塑方面的相关作用机制仍不太明确，进一步了解其作用将有助于管理可能危及生命的母亲和胎儿并发症。

2.2 排卵障碍

多数合并CI 的PCOS 患者自青春期伊始就可能存在更为显著的排卵障碍。排卵障碍多呈现出黄体生成素(luteinizing hormone,LH)脉冲频率增加和卵泡刺激素释放减少状态。PCOS合并CI患者的血清LH水平明显增高，持续的高LH水平使卵泡膜细胞产生的雄激素增加，加重性激素反馈机制障碍[12]。DHEA激活的雄激素受体直接导致C型钠尿肽(C-type natriuretic peptide,CNP)与利钠肽受体 2(natriuretic peptide receptor 2,NPR 2)转录的增加，CNP/NPR2 系统通过阻滞减数分裂的进展，加重卵泡发育不全及排卵异常，阻碍激素的周期变化，影响生殖器发育进而导致CI[20]。而且排卵障碍可导致卵巢中孕激素水平下降诱发宫颈过早成熟。研究证实服用孕激素拮抗剂时，会导致宫颈过早成熟和早产[17]。

2.3 子宫体积、宫颈长径

子宫发育良好对妊娠及分娩具有重要作用。发育成熟的子宫可适应受精卵的着床及胎盘深部的血管重塑，胎儿的生长需要子宫肌层、子宫内膜、宫颈协调发育[21]。丰富的血液灌注、周期性的性激素作用是子宫及宫颈正常发育的必要条件[19]。

大多数PCOS患者子宫发育不成熟[22]，PCOS青少年患者的子宫体积均小于同龄健康人，子宫体发育异常会影响子宫颈的发育。PCOS 患者月经不规则、肥胖、高雄激素血症和代谢综合征等混杂因素会以不同方式影响子宫生物物理学上的成熟。其一，PCOS 患者月经周期不规则，子宫及宫颈缺乏规律月经周期对自身器官的预处理。这种预处理主要是在没有怀孕的情况下开始蜕膜化并保护子宫组织免受严重的高炎症和深部胎盘相关的氧化应激反应，并且能够降低子宫内膜的孕激素抵抗及炎性反应[19]。缺乏这种预处理，子宫、宫颈不能免受炎症级联反应刺激，使子宫、宫颈发育不全的风险增加。其二，PCOS 患者长期的不排卵以及体内低雌激素水平影响子宫及宫颈的正常发育。主要是因为雌激素能够促进子宫肌细胞的增生和肥大，使肌层增厚，增进血运，促使和维持子宫发育。

Taghizadeh S等[23]在体外受精-胚胎移植术助孕人群中回顾性分析发现子宫长径小于 6.0 cm的患者更容易发生自发性流产。吴耀球等[12]学者认为子宫平均长径<4 cm更倾向于CI高发。尽管对于子宫径线的具体数值仍然存在一定争议，但过短的子宫径线可增加CI的发病率已成为共识。

2.4 炎症因子

多数PCOS患者处于一种慢性低度炎症的状态[23]，这与IR、内脏脂肪增多、雄激素过多症有着复杂的联系。PCOS患者的IR、高血压、低炎症状态通过线粒体、信使RNA突变和线粒体功能障碍机制相互影响[24]。PCOS患者体内IL-10、IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平较正常水平明显增高[25]。炎症的激活增加了前列腺素的合成，前列腺素可刺激子宫肌层收缩或促进基质蛋白酶的活性，导致ECM重构、宫颈成熟或胎膜早破。相关研究报道炎性细胞因子，如TNF-α 、IL-6等可通过诱导炎症反应中前列腺素和金属蛋白酶的合成和释放，促进基质蛋白酶活性，降低宫颈胶原蛋白浓度，导致细胞外基质重构，刺激宫颈软化，诱导CI的发生[16]。这些发现使得考虑炎症状态与CI之间存在一定相关性变得合理。

分娩过程被认为是一个炎症过程。妊娠期宫颈成熟的过程中，巨噬细胞和中性粒细胞发挥重要作用[17]，免疫细胞渗入宫颈，发生显著的促炎症反应、前列腺素-环氧合酶-过氧化物合酶2表达增加和基质金属蛋白酶(matrix metallaproteinases,MMPs)的释放降解和ECM重塑，导致宫颈过早成熟。但是，足月成熟宫颈未见明显免疫细胞激活现象，有学者认为宫颈的生理性成熟不是由炎症级联反应介导的。喻盈等[26]在患有PCOS的成年女性的卵泡液中检测到了MMP-9循环浓度升高。MMP-9是一种锌结合蛋白水解酶，起源于各种炎症细胞，但主要起源于嗜中性粒细胞，主要参与ECM的重塑过程，其循环浓度升高可能与PCOS的病理生理有关。在卵巢组织内，MMPs参与卵泡发育和排卵过程，高浓度的MMP-9可能导致卵巢ECM重塑异常，影响子宫、宫颈正常发育。同时，MMP作为急性期反应物，可增加炎症反应，PCOS患者的慢性低度炎症状态会刺激其产生的因子，包括氧化应激和炎性细胞因子，进一步加重炎症反应。此外，有研究证实在孕周<32周的CI孕妇，羊水中高水平C3a显著增加自发性流产或早产风险，认为羊水中补体激活可调节宿主的感染和炎症反应,增加CI的发生[27]。这些炎症反应和免疫应答不加以控制将导致进一步的组织损伤。

2.5 辅助生殖技术

PCOS患者作为辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)主要对象之一，其妊娠结局在临床上受到了广泛重视。有研究报道ART助孕妊娠患者发生CI的风险高于自然妊娠妇女，包括孕前已经确诊的CI及妊娠状态下影像学确诊的CI[28]。Feigenbaum SL等[13]发现单胎PCOS患者中CI的发生率显著高于正常孕妇,可能是因为57.8%患者通过ART助孕，这与吴耀球等[12]的研究一致。

其原因可能与PCOS自身疾病的生理病理状态以及检查、治疗过程中经历多次宫腔操作及促性腺激素药物的使用相关。国内柏宏伟等[29]认为ART进行的多次宫颈操作是导致其发生CI的一个因素，但是该结果缺乏大样本量的支持，仍需更多数据证实。孕前接受宫腔镜操作，操作过程中机械扩张可导致宫颈损伤，降低妊娠期间宫颈强度。主要机制为伴随宫颈过度拉伸，宫颈表面胶原杂交肽水平降低，加重宫颈损伤[30]。

Feigenbaum SL等[13]发现外源性促性腺激素类药物的应用对宫颈功能存在一定影响，PCOS合并CI 孕妇使用促性腺激素药物比例较单纯PCOS患者显著增高。Dickey RP[31]等在研究中发现辅助生殖药物中克罗米芬的使用可能通过延长雌激素受体耗竭时间，使15%～50%的患者宫颈黏膜不良，增加CI的发病率。也有研究表明在双胎妊娠的孕妇当中，采用ART受孕妇女发生CI的概率高于自然受孕[32]。考虑可能是因为在促排卵阶段或移植阶段使用大量的激素导致宫颈的“过早熟”，但这一研究结果仍需大量前瞻性研究证明。伴随着ART助孕患者大量雌激素类药物的使用，可加重患者的高凝状态，刺激炎症早期反应，激活凝血酶调节炎症反应。同时，凝血酶还可以增加MMPs的表达，导致宫颈过早成熟。而且，己烯雌酚可通过胎盘达到胎儿体内，影响宫颈胶原纤维的构成。服用己烯雌酚的孕妇生育的女婴将来发生CI的概率明显增高[33]。

与健康孕妇相比，由于辅助生殖等干预措施的使用增加，PCOS患者CI发生率显著增加。这就需要我们在临床工作中严格掌握临床操作规范，尽量避免因主观操作所致宫颈组织结构受损，提高保护宫颈组织结构功能完整的意识，对ART助孕患者做到孕期严密监测、CI早期发现、干预方式合理选择。

2.6 胰岛素抵抗

IR是PCOS患者的基本病理特征，较高浓度的胰岛素可使雄激素水平升高，影响受精和植入[34-35]。王磊等[34]发现存在 IR 的孕妇发病孕周早和终止孕周早，早孕期已出现宫颈功能障碍。IR发生CI可能通过加重PCOS患者的病情致使宫颈组织损伤。其一，IR出现的高胰岛素水平可诱发免疫炎症和血液高凝[36]，加重PCOS的炎症状态，通过多因素作用发生CI；其二，IR也可能导致糖代谢紊乱影响ECM的构成，进而直接导致CI；其三，高胰岛素可促使雄激素合成增多，当PCOS患者存在IR或高雄激素血症时，会使PCOS患者CI的发病孕周及分娩孕周更早，增加不良预后。但IR诱发CI的内在联系机理尚不明确。对于PCOS存在IR的孕妇，需要在更早孕周就开始监测宫颈长度并增加监测频率，以达到早期诊断和早期治疗CI的目的，尽可能避免不良妊娠结局的发生。

2.7 种族因素

尽管种族因素在PCOS及CI中的作用机制尚未明确，但普遍研究发现PCOS女性中发生CI的频率高于预期，特别是在南亚和黑人妇女中，可能与其种族更倾向患有IR和2型糖尿病有关[37]。Wm W[38]等研究显示，与白人相比，黑人女性患 CI的概率更高，这可能与黑人女性流产/早产的发生率显著升高有关，控制一些潜在混杂因素后，这一人群中黑人女性被诊断为 CI 的概率是白人女性的 3 倍。Feigenbaum SL等[13]得出了南亚洲及黑人PCOS妇女CI 发生率更高的结论。但是，目前有关PCOS与CI各自特异性致病基因及共同的遗传致病性基因研究较少，这些种族相似论为后续研究两者相关性提出了理论依据。

3 总结与展望

综上所述，PCOS患者无论妊娠与否更容易发生CI。近年来研究发现高雄激素水平、子宫体积、炎症状态、ART、IR及种族因素可能是PCOS患者发生CI的高危因素。但是现存关于两者共患病例的病因分析较少，且多为临床数据分析，还不能很好地建立PCOS患者合并CI高危因素的筛查模型，致病机制也尚未完全明确。这将是我们未来的研究方向。但是，这提示在临床管理中对于有以上高危因素的PCOS患者要提高警惕，对于青春期及孕前 PCOS 女性应及早进行高雄激素血症治疗，降低血清雄激素水平，维持正常生殖系统功能的运转；对于妊娠合并PCOS患者应加强妊娠期管理，定期监测宫颈长度，加强CI的早期诊断及早期治疗，及时改善不良妊娠结局。