外阴大汗腺癌伴乳腺外Paget病1例并文献复习

邵瑛慧，刘洋，范丽梅

大汗腺癌为临床罕见的皮肤附属器恶性肿瘤，主要发生于腋窝、腹股沟、外生殖器等大汗腺丰富的部位，也可发生于头皮、眼睑、外耳道等组织，发生于女性外阴较罕见[1]。乳房外Paget病(extra mammary Paget’s disease，EMPD)是临床少见的皮肤内腺癌，多见于顶泌汗腺分布部位，临床表现复杂不典型，因其常表现呈湿疹样，故又称“湿疹样癌”。外阴Paget病属乳腺外Paget病，外阴大汗腺癌合并EMPD临床少见，是外阴恶性肿瘤，需行根治术后根据病理结果明确诊断。现报道1例2020年12月诊断为外阴大汗腺癌伴乳腺外Paget病的患者，诊治过程如下。

1 临床资料

患者，女，53岁。自述8个月前无明显诱因出现外阴破溃，伴轻微疼痛，可忍受，于当地医院就诊。行阴道镜检查：外阴潮红，多发破溃，以左侧为重，局部可见肿物，形状不规则，大小约3.0 cm×3.0 cm，质硬，活动度差，宫颈原始鳞状上皮(萎缩)，灶状出血点。建议行外阴活检术，患者因个人原因拒绝。筛查宫颈HPV/TCT未见异常。自行碘伏消毒1月后略好转。3天前自觉外阴破溃加重，再次就诊于当地医院行阴道镜检查：(宫颈)光滑质硬，(阴道)外阴左侧大阴唇赘生物约3.0 cm×3.0 cm，接触出血，建议外阴活检。筛查外阴HPV阴性。现患者为求进一步诊治就诊于我院行外阴活检术，病理回报为：(外阴)内见异性细胞巢，考虑为低分化癌。病程中无其余不适。既往史：糖尿病史5年，未分化结缔组织病史13年[口服甲泼尼龙片(美卓乐)2年，现已停药]，15年前因车祸行开颅手术。月经史：既往月经规律，16岁7/30 d，量中，痛经(-)，血块(-)，因开颅手术后闭经(具体不详)。婚育史：G1A0P1，顺产1子。专科检查：外阴发育正常，左侧大阴唇可见一赘生物，大小约3.0 cm×3.0 cm，局部质硬，其表面有红肿破溃，触之轻微疼痛。阴道通畅，黏膜萎缩，可见少量白色分泌物，宫颈尚光滑，子宫前位，略小，质中，无压痛，双侧附件区未触及明显异常。辅助检查：空腹血糖 6.17 mmol/L，糖化血红蛋白 6.60%，白细胞计数2.9×109/L，给予重组人粒细胞生长因子注射液(瑞白)100 ug皮下注射1次。肿瘤标志物鳞癌抗原正常。妇科彩超提示：子宫后位，略小，宫腔线清，内膜厚0.2 cm，宫内环，位置正，宫壁回声均匀。双附件区未扪及明显包块。胸片提示：肺内多发钙化灶，定期复查。肝胆胰脾肾脏输尿管彩超提示：胆囊多发结石，定期复查。初步诊断为：外阴恶性肿瘤、宫内环、糖尿病、结缔组织病、颅脑术后。每日7次监测血糖，遵内分泌科会诊意见，二甲双胍0.5 g早晚各1次,餐后口服。入院后局部应用重组人表皮生长因子(金因肽)喷洒赘生物破溃表面。12月24日于我院行外阴广泛性切除术+腹股沟淋巴结清扫术。术中见：左侧大阴唇赘生物，病灶范围约3.0 cm×3.0 cm，质硬，表面红肿破溃。手术切缘距病灶边缘1.5 cm。术后病理回报见图1(彩插1)：(外阴)低分化癌，结合免疫组化染色结果及形态学特征符合大汗腺癌，浸润上皮下纤维脂肪组织，脉管内未见癌浸润，伴有乳腺外Paget病，(左侧外阴病灶切缘，左、右切缘及上、下切缘)未见癌，左侧腹股沟淋巴结(4/4)、右侧腹股沟淋巴结(1/2)见癌转移。免疫组化染色结果(图2)：CK(AE1/AE3)(+)、GCDFP-15(部分+)、AR(+)、EMA(+)、Ki67(阳性率20%)、p40(-)、p63(-)、HER-2(3+)、ER(阳性率20%，弱-中等阳性)、PR(阳性率<1%)、GATA3(+)、S-100(-)、CK7(+)。术后更正临床诊断为：外阴恶性肿瘤IIIB期、腹股沟淋巴结继发恶性肿瘤。患者术后7 d出院，鉴于已有腹股沟淋巴结转移，建议转放疗科行辅助放化疗。1月后至放疗科行50.4 Gy/28 f放射治疗，随访至2021年6月未复发，将继续随访。

2 讨论

2.1 临床特点

原发于外阴的大汗腺癌伴EMPD临床罕见，尚无典型临床表现，常表现为红斑或实性结节，表面可伴有破溃或仅呈湿疹样改变。大汗腺癌为侵袭性强、生长缓慢的临床罕见皮肤恶性肿瘤，多数患者发现时已有淋巴转移，亦可经血行播散至肝、肺、骨等器官。大汗腺癌发病平均年龄>25岁，以老年人居多，多表现为单个或多个囊性红斑、实性结节，大小约1～8 cm，表面可伴有溃疡、出血[2]。现国内外关于大汗腺癌报道极少，单纯从病理形态学较难将其与转移性乳腺癌相鉴别[3]。大汗腺癌发生于外阴需与外阴鳞状细胞癌、恶性黑色素瘤、外阴基底细胞癌、外阴Paget病相鉴别[4]。1874年国外科学家James Paget首次描述Paget病，因临床上常表现为湿疹样皮损，又将其称为“湿疹样癌”。Paget病可按发病部位分为乳腺Paget病和乳腺外Paget病(EMPD)。EMPD好发顶泌汗腺丰富的区域，如腋窝、外生殖器等，部分可继发于泌尿系统或消化系统[5]。该患者临床表现为外阴肿物，红肿、反复表面破溃，外阴HPV阴性，无特异性表现。

2.2 病理诊断标准

Grin A等[6]认为，发生于外阴的汗腺癌可伴有Paget病样扩展，两者有一定的同源性。大汗腺癌的病理学表现差异较大，分化好的大汗腺癌腺腔可呈现大小不等的囊状或分枝状，肿瘤细胞呈圆形或椭圆形，胞浆丰富且呈强嗜酸性，细胞核大而深染，核分裂像易见。中等分化及分化差的大汗腺癌肿瘤细胞呈列兵样排列，镜下难以辨认大汗腺来源[7]。有研究报道，巨大囊性病液体蛋白 (GCDFP-15)是诊断大汗腺癌较为特异的免疫组化标志物，对大汗腺癌及良性疾病伴大汗腺化生时有一定诊断价值[8]。有学者认为，GATA3、HER-2的阳性表达倾向乳腺癌转移，本例报道患者GATA3(+)、HER-2(3+)、ER(阳性率20%，弱-中等阳性)、PR(阳性率<1%)，倾向为乳腺癌转移，结合该患者入院相关检查，胸片仅提示肺多发钙化灶，该患者尚未进一步行双侧乳腺、副乳及腋窝区影像学相关检查。EMPD的诊断主要依靠组织病理学，镜下表皮表现为角化过度或角化不全，表皮内可见成巢分布的Paget细胞。免疫组化GCDFP-15、CK-7阳性对诊断EMPD有特异性，EMA、HER-2在EMPD中的表达程度不尽相同。大汗腺癌伴EMPD临床罕见，免疫组化结果提示大汗腺癌与EMPD均起源于外分泌腺，根据本例患者免疫组化染色结果，大汗腺标志物GCDFP-15(部分+)、EMA(+)、CK7(+)，考虑EMPD来源于大汗腺癌的表皮内转移。

2.3 治疗及预后

发生于外阴的大汗腺癌伴EMPD的治疗多以手术为主，根治性全外阴切除术最为重要，必要时加行淋巴结清扫术。由于EMPD术后复发率可达30%～60%[9]，手术过程中，应尽可能确保手术范围足够、切缘阴性。若术后病理回报切缘可见肿瘤细胞浸润，则应积极行二次手术治疗或其他辅助治疗。除手术治疗外，EMPD治疗方案还包括Mohs显微手术(Frederid Mohs首次提出的显微描记手术)、光动力学疗法、局部应用5-Fu(5-Fluorouracil/5-氟尿嘧啶)或博来霉素、放疗等[10]。大汗腺癌临床罕见，对大汗腺癌的治疗尚无统一的标准，广泛的手术切除式仍为治疗首选，术前可行前哨淋巴结活检，避免过度的淋巴结清扫，为明确临床分期有一定的价值[11]。就目前临床经验，有淋巴结转移及切缘阳性的患者，为避免复发及转移，术后多主张辅助性放射治疗，但具体放射剂量及周期尚无统一。本例患者外阴肿物大小约3.0 cm×3.0 cm，手术范围至肿物边缘1.5 cm处，术后病理回报切缘未见肿瘤组织，肿瘤浸润上皮下脂肪组织，脉管未见癌浸润，双侧腹股沟淋巴结均见癌转移。根据中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会发布的2021年版外阴恶性肿瘤诊断和治疗指南[12]，更正临床诊断为：外阴恶性肿瘤(IIIB期)、腹股沟继发性恶性肿瘤。在术后6～8周应积极行辅助放射治疗。国外有研究报道，EMPD的预后与肿瘤大小无相关性，与肿瘤浸润深度，有无淋巴结转移相关，而肿瘤的浸润深度为影响预后的独立危险因素[13]。本例患者双侧腹股沟已有淋巴结转移，遂于术后1月至放疗科行50.4 Gy/28 f放射治疗，随访至今未复发。

目前，针对外阴大汗腺癌伴EMPD的诊断主要依靠病理学及免疫组化是远远不足的，术前应尽可能完善胸部CT除外肺转移，完善双乳彩超除外原发乳腺的疾病，完善泌尿及消化系统检查除外原发病，完善盆腔MRI除外盆腔淋巴结转移。由于其发病率极低，应需长远综合研究大汗腺癌伴EMPD的病理及生物学形态，建立标准治疗模式，总结影响预后的因素，提高患者的生活质量及远期生存率。