慢性子宫内膜炎在辅助生殖领域相关研究进展

尚芸婕，徐望明，肖卓妮

慢性子宫内膜炎(chronic endometritis,CE)是子宫内膜间质浆细胞浸润的慢性炎性疾病。CE发生的高危因素目前主要分为以下几个方面：宫内节育器的植入[1]、既往流产史、双侧输卵管堵塞、经期时间延长[2]。微生物感染被认为是引起CE 的最主要病因[3-4]，最常见的导致 CE 的细菌是粪肠球菌、肠杆菌科、链球菌属、葡萄球菌属、阴道加德纳菌、支原体属和其他与性传播感染相关的病原体，如解脲支原体、沙眼衣原体和淋病奈瑟菌[3]。基于这一基本认识，国内外针对CE的治疗以口服抗生素作为一线治疗手段[5]。其次，子宫内膜病理学异常也被认为是引起CE的病因之一，这其中就包括子宫内膜息肉[6]、黏膜下子宫肌瘤、子宫内膜增生等[7]。除微生物感染引起内膜局部炎症外，这种无菌性的微环境改变也可是导致内膜中免疫细胞的种群及功能紊乱，引起浆细胞浸润的原因[8]。

1 慢性子宫内膜炎发病机制的探索

CE发病机制目前仍在研究中。子宫内膜可分为基底层和功能层。正常情况下，子宫内膜中存在多种免疫细胞，包括不同类型的白细胞、巨噬细胞、自然杀伤(natural killer，NK)细胞等，其中，B淋巴细胞占白细胞的比例不到1%。基底层可有B淋巴细胞的分布,功能层一般没有B淋巴细胞的浸润。CE最重要的特点就是浆细胞的间质浸润,这些浆细胞是由来源于血液内的B淋巴细胞分化而成[9]。微生物感染引起的炎症或子宫内膜局部病理性异常导致的无菌性炎症都有可能使子宫内膜局部免疫细胞的分布发生改变，这其中包括B淋巴细胞中浆细胞数目的增加，以及T淋巴细胞中，Th2/Th1细胞比例失衡、Th17/Treg细胞比例失衡。Th1细胞比例上升，炎症反应被激活，引起流产[10]；近期，有一项研究表明，CE患者子宫内膜中CD4+细胞中Th1细胞明显多于非CE患者，Th2细胞明显少于非CE患者。而且，随着CD138+细胞数量的增加，Th1细胞比例增加，Th2细胞比例减少[11]，而FOXp3+Treg细胞在CE及非CE患者的内膜表达上差异无统计学意义[11]。但另外一项研究表明FOXp3+Treg细胞在CE患者内膜中表达增加[12]。也有研究表明CE患者内膜的Treg细胞比例下降，其产生的肿瘤坏死因子-β、白介素-10等抑制自身免疫反应的细胞因子减少，其降低母体对胎儿免疫排斥的作用减弱，导致胚胎植入失败[13]。除此之外，炎症因子白介素-11、趋化因子、生长因子[14]、凋亡基因的表达异常[15]以及自噬因子均对CE的发生发展起着作用，具体机制仍在研究之中。另外有一项研究表明，CE患者子宫内膜的CCL及MIP-1β等募集NK细胞及巨噬细胞的趋化因子表达下降[15]。

2 慢性子宫内膜炎的诊断及治疗

CE病理学诊断标准为：子宫内膜组织HE染色下见内膜基质中浆细胞存在。宫腔镜镜下见：子宫内膜微小息肉、子宫内膜间质水肿、不规则的子宫内膜增厚以及伴发局部或弥漫子宫内膜充血[16]。国内外多项研究均认为宫腔镜下子宫内膜形态学改变结合内膜免疫组化(CD138+)对CE的诊断更为准确和全面[17-18]。除此之外，近些年来有研究通过16S rRNA测序检测宫腔内微生物对CE进行诊断[19]，但该方法目前仅用于研究，尚无成熟可用于临床诊断的试剂盒研发；还有研究提出利用血液和子宫内膜中微小RNA来诊断CE[20]。

目前公认的治疗CE最有效的方法为口服抗生素治疗[1]。最常用的方案是广谱抗生素多西环素100 mg,2次/d×14 d[21]。对于多西环素不敏感的患者，可选择二线治疗方案：环丙沙星400 mg，2次/d×14 d 联合甲硝唑500 mg，2次/d×14 d[22]。 除此之外，有学者提出微生物敏感抗生素宫腔灌注[23]或抗生素联合地塞米松宫腔灌注治疗CE[24]，对于合并反复植入失败(repeated implantation failure，RIF)患者临床妊娠结局有改善。

3 慢性子宫内膜炎与辅助生殖领域疾病的相关性

3.1 慢性子宫内膜炎与输卵管因素不孕

输卵管因素是女性不孕症的主要原因之一，约占所有女性不孕症的25%～35%[25]，如前所述，输卵管堵塞是CE发生的独立危险因素[2]。近期一项前瞻性队列研究表明：患有CE的女性输卵管积水的发生率是没有CE的女性的两倍，输卵管阻塞与CE的发生显著相关[26]。但该研究同时发现：CE与近端输卵管阻塞具有更高的相关性，而近端输卵管阻塞也更加不易通过腹腔镜或宫腹腔镜联合手术进行疏通，以达到自然受孕的目的。这也为我们针对输卵管性不孕症患者行辅助生殖的诊治提供了新的思路，如：针对该部分患者，是否应该将宫腔镜检查及内膜活检纳入术前必检项目，在进行胚胎移植前排除CE的可能，或提前对CE进行干预。

3.2 慢性子宫内膜炎与子宫内膜异位症

许多研究都发现子宫内膜异位症与CE的发生高度相关[26-28]，子宫内膜异位症患者CE的发生率显著高于非子宫内膜异位症患者[29]。子宫内膜异位症的发病机制是多因素的，其中一个可能的假说提出：当达到一定的遗传和表观遗传阈值时，子宫内膜异位症就会发生。而这种遗传和表观遗传的变化是由许多因素引起，其中就包括感染[27]。因此，子宫内膜异位症患者更易发生CE也可以得到合理的解释。

3.3 慢性子宫内膜炎与宫腔粘连

宫腔粘连也被称为Asherman综合征，其特点是子宫内膜纤维化。宫腔粘连可导致妊娠率降低(22.5%～33.3%)、产科并发症的发生率升高，如流产、早产、前置胎盘、胎盘粘连、胎盘着床、产后出血。有研究表明：相对于合并CE的宫腔粘连患者，不合并CE者经手术分离粘连后，其妊娠率及活产率均较高(42.7% vs 31.5%,26.9% vs 17.9%)，提示CE可能影响宫腔粘连患者子宫内膜纤维化稳态[30]。

3.4 慢性子宫内膜炎与不明原因性不孕

2018年一项研究得出，CE在不明原因不孕女性中的发病率为56.85%[31]。该研究对诊断为CE的患者给予抗生素治疗，相较于治疗后CE持续存在及未诊断为CE的患者，CE治愈患者1年内自然受孕的妊娠率和活产率更高。由此可见CE与着床和胚胎发育缺陷之间存在很强的相关性，且抗生素治疗可以逆转该部分患者生育结局。这是否意味着对于不明原因不孕患者，可先行CE的检查及治疗，期待其自然受孕，而不是直接耗费巨大的投入行辅助生殖治疗。

3.5 慢性子宫内膜炎与反复植入失败

近年越来越多的证据提示，CE从不同方面(子宫内膜中细胞因子、生长因子和凋亡相关蛋白表达异常)影响着子宫内膜的容受性，导致胚胎种植失败。有研究发现CE在RIF患者中的患病率为23.4%[17]。CE在RIF中的作用以及CE治疗后是否会改善生殖预后，正成为临床医生探索的方向。RIF被定义为经过2次以上或3次以上体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)后仍未受孕；或者是总共移植超过10个质量好的胚胎仍未受孕。有研究探讨了合并CE的RIF患者经抗生素治疗后能否改善其生殖预后。该研究对比了经抗生素治疗后复查宫腔镜及子宫内膜组织学无CE表现的患者以及仍有CE表现患者间的临床妊娠率和活产率，发现CE治愈组在治疗后接受IVF-ET，其临床妊娠率和活产率均显著高于持续CE组,提示抗生素治疗可有效改善合并CE的RIF患者的生殖预后[32]。另一项研究提示：对于RIF的患者建议完善CE相关检查,抗生素治疗能显著改善CE转阴者FET周期妊娠结局[33]。

4 结语

CE近年来在辅助生殖领域得到了越来越多的关注，其病因学及发病机制的研究也正在逐步完善中。目前公认的诊断方法为：宫腔镜检查及内膜病理活检及免疫组化寻找间质浆细胞浸润，虽然学界尚无统一的诊断标准，但该方法已经得到了广泛的应用。越来越多的证据表明，CE与输卵管因素性不孕、子宫内膜异位症、宫腔粘连、不明原因性不孕及胚胎植入失败具有显著相关性，在CE的临床诊断方面需对这类人群投入更多的关注。