妊娠期糖尿病患者血清果糖胺水平对新生儿低血糖发生的影响

林玉婷，杨婷，李晓勤，姜雪梅*

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)发病因素复杂，与患者饮食结构不合理、孕期激素水平改变、胰岛β功能障碍、胰岛素抵抗等多种因素有关[1]。若患者孕期血糖水平控制不佳，可对新生儿预后产生不利影响。大量研究指出，新生儿低血糖与孕妇GDM密切相关，因葡萄糖是大脑代谢的重要能量来源，低血糖发病后，新生儿葡萄糖供应缺乏，大脑正处于生长发育的旺盛期，极易发生脑损伤、引起神经功能缺损[2-3]。针对此情况，及早预测新生儿脑损伤风险，并根据预测结果对GDM孕妇实施合理治疗有重要意义。国内研究指出，果糖胺(fructosamine，FMN)对GDM有一定诊断价值，其水平高低与GDM病情密切相关[4]。推测FMN与GDM患者治疗效果也有一定关系，可能影响新生儿低血糖的发生，但目前尚无相关研究对此进行报道。本研究进一步观察GDM患者血清FMN水平对新生儿低血糖发生的影响，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性选取乌鲁木齐市妇幼保健院2018年1月至2020年1月收治的97例GDM孕妇作为研究对象，年龄23～40岁，平均(27.25±3.21)岁；确诊时孕周24～28周，平均(25.97±1.39)周；孕前体质量指数(body mass index，BMI)18～21 kg/m2，平均(19.44±1.27)kg/m2；孕次1～3次，平均(1.61±0.58)次；产次0～3次，平均(1.41±0.55)次；有剖宫产史33例。本院医学伦理委员会批准本研究，患者及家属签署知情同意书。

1.2 选择标准

纳入标准：① 符合GDM诊断标准[5]；② 行75 g口服葡萄糖耐量实验(oral glucose tolerance test，OGTT)，满足服糖前血糖≥5.1 mmol/L，或服糖后1 h时血糖值≥10.0 mmol/L，或服糖后2 h时血糖值≥8.5 mmol/L，则可判定为GDM；③ 患者均为自然受孕；④ 患者均为单胎妊娠；⑤ 均于本院接受GDM治疗并分娩。排除标准：① 合并内分泌疾病(如甲状腺)的患者；② 合并妊娠期高血压的患者；③ 中途发生流产的患者；④ 妊娠前存在糖代谢异常的患者；⑤ 患有其他类型妊娠期并发症的患者。

1.3 方法

收集资料：收集孕妇资料，包括孕妇年龄、确诊时孕周、孕前BMI、孕次、产次、剖宫产史(有/无)、本次分娩方式(剖宫产/顺产)、新生儿性别(男/女)、早产儿(是/否)、巨大儿(是/否)、新生儿窒息(是/否)、胎膜早破(是/否)、治疗前血糖水平、胰岛素抵抗情况、尿微量白蛋白水平、同型半胱氨酸水平、血清FMN水平。治疗前血糖水平：行OGTT试验，抽取患者服糖前、服糖2 h肘静脉血3 mL，以3 000 r/min的速度、8.5 cm的离心半径离心12 min，取血清，采用三诺GA-6型血糖仪检测空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后两小时血糖(2 hours postprandial glucose，2hPG)水平。胰岛素抵抗情况：取血清操作同血糖检测，采用英国罗氏公司提供的酶联免疫试剂盒检测空腹胰岛素水平，检测方法为酶联免疫吸附试验，计算胰岛素抵抗指数，胰岛素抵抗指数=FPG×空腹胰岛素/22.5。尿微量白蛋白水平、同型半胱氨酸水平检测：取血清操作同血糖检查，采用英国罗氏公司提供的尿微量白蛋白试剂盒检测尿微量白蛋白水平，检测方法为乳胶增强免疫比浊法，采用英国罗氏公司同型半胱氨酸检测试剂盒检测同型半胱氨酸水平，检测方法为循环酶法。采用OLYMPUS AU2700全自动生化分析仪检测患者糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平，检测方法选用免疫比浊法。血清FMN水平检测：取血清操作同血糖检测，采用OLYMPUS AU2700全自动生化分析仪检测患者FMN水平，检测方法选用硝基四氮唑蓝法。

新生儿低血糖评估：患者均于确诊时开始应用胰岛素皮下注射治疗，根据患者血糖水平于治疗每隔2～3 d时调整用药剂量。新生儿出生后，评估新生儿低血糖发生情况，参照《实用新生儿学》第4版[6]中有关标准，于新生儿出生后30 min、2 h、12 h时取足后跟血2 mL，采用强生医疗器材有限公司稳豪倍优型血糖仪检测全血血糖水平，以全血血糖水平<2.2 mmol/L诊断为低血糖。将新生儿划分为低血糖组和正常血糖组。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 低血糖组和正常血糖组基线资料比较

97例GDM孕妇分娩时，有17例(17.53%)新生儿发生低血糖，有80例(82.47%)新生儿血糖水平正常；低血糖组孕妇治疗前HbA1c、FMN水平均高于正常血糖组孕妇，差异有统计学意义(P<0.05)；两组孕妇年龄、确诊时孕周、孕前BMI、孕次、产次、剖宫产史、本次分娩方式、新生儿性别、早产儿、巨大儿、新生儿窒息情况、孕妇治疗前FPG及2hPG水平、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、尿微量白蛋白及同型半胱氨酸水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 低血糖组和正常血糖组基线资料比较

2.2 回归分析检验各主要指标与新生儿低血糖发生的关系

将初步基线资料比较结果显示差异有统计学意义的HbA1c、FMN纳入作为自变量，因均为连续变量无需赋值，将新生儿低血糖发生情况作为因变量(1=低血糖，0=血糖水平正常)；经回归分析检验结果显示，GDM患者HbA1c、FMN高水平是新生儿低血糖发生的危险因素(OR>1，P<0.05)。详见表2。

表2 回归分析检验各主要指标与新生儿低血糖发生的关系

2.3 各主要指标预测新生儿低血糖发生的ROC结果

将HbA1c、FMN作为检验变量，将新生儿低血糖发生情况作为状态变量(1=低血糖，0=血糖水平正常)，绘制ROC(见图1)发现，GDM患者HbA1c、FMN水平用于预测新生儿低血糖发生的AUC分别为：0.774、0.808，均>0.70，有中等预测效能，且FMN用于预测新生儿低血糖发生的AUC最大，cut-off值分别取8.050%、2.950 mmol/L 时可获得最佳预测效能，各检验变量对应的cut-off值、特异度、敏感度等相关参数详见表3。

表3 各主要指标预测新生儿低血糖发生的ROC检验结果

图1 各主要指标预测新生儿低血糖发生的ROC曲线图

3 讨论

大量文献指出，胎儿的血糖来源于孕妇，因孕妇患有GDM，胎儿处于高血糖环境，易发生高胰岛素血症，胰岛β细胞分泌胰岛素功能出现异常，新生儿出生后，葡萄糖来源中断，若糖分补充不及时，则易发生低血糖[7-8]。

国内及国外相关研究进一步指出，新生儿低血糖可诱发胆碱能反应和肾上腺素能反应，引发睡眠偏多、感觉异常、反应减弱等症状，低血糖未能得到及时纠正还可影响患儿认知功能[9-10]。寻找新生儿低血糖的有效预测指标有重要意义。本研究观察97例GDM孕妇分娩时，新生儿低血糖发生情况，结果显示，有17例新生儿发生低血糖，说明GDM可造成新生儿低血糖高风险。初步比较低血糖组和正常血糖组基线资料后，经回归分析检验结果显示，GDM患者HbA1c、FMN高水平是新生儿低血糖发生的危险因素。分析HbA1c、FMN水平与新生儿低血糖的关系：HbA1c主要存在于血红蛋白内部，是血红蛋白与血糖的结合物，代谢周期达4个月，且合成过程不可逆，可反馈机体长期糖代谢功能水平[11]。在GDM患者中，HbA1c水平高可反馈患者存在长期糖代谢功能异常，糖耐量受损，长期血糖控制水平较差[12]。FMN是高分子酮胺结构物质，主要由血清蛋白和葡萄糖在非酶促反应下生成，半衰期为14～20 d，FMN能够有效反馈GDM患者1～3周内的血糖平均状况[13]。此外，研究指出，FMN不受进食及外源性胰岛素影响，可确切反馈近期内的血糖水平波动，GDM患者FMN水平越高，患者一段时间内的血糖异常状况越严重[14-15]。因此HbA1c、FMN高水平可说明患者机体处于持续高血糖环境，血糖可经胎盘屏障作用于胎儿，易使新生儿处于高胰岛素血症状态，出生后新生儿易发生低血糖。而既往研究还指出，GDM孕妇的血糖水平与母婴预后有关[16]。而本研究显示GDM孕妇血糖水平与新生儿低血糖无明显关系，分析可能的原因为，FPG与2hPG水平仅可反馈孕妇短期内的糖代谢功能水平，而在女性妊娠期，两指标水平存在较大波动，评估结果存在一定不准确性，难以显示出新生儿预后差异[17]。

基于上述分析，推测孕妇HbA1c、FMN水平可用于预测新生儿低血糖发生风险，绘制ROC发现，GDM患者HbA1c、FMN水平用于预测新生儿低血糖发生的AUC均>0.70，有中等预测效能，且FMN用于预测新生儿低血糖发生的AUC最大，说明推测成立，且FMN对新生儿低血糖有更佳预测效能。分析原因在于，HbA1c在患者机体内合成速度较慢，不能反映较短时间内血糖浓度变化，且受血红蛋白变异影响，仅行单次检测有一定局限性，而FMN浓度相对保持稳定，且不受血红蛋白变异影响，检测结果可靠，预测效能确切[18]。针对此情况，临床可持续监测GDM孕妇HbA1c、FMN水平，并对HbA1c、FMN处于高水平的孕妇实施合理降血糖治疗，以减轻对胎儿的影响。并可在胎儿出生后，及早检测胎儿血糖水平，为低血糖新生儿及早建立脐静脉置管，输注含糖液，尽快纠正低血糖，以降低新生儿预后风险[19]。本研究未能观察患者胰岛β细胞功能、雌激素水平，结论尚有局限，应增加上述指标观察，进一步分析新生儿低血糖的有效预测指标，以期为GDM孕妇的合理治疗提供一定参考意见。

综上所述，新生儿低血糖与GDM孕妇HbA1c、FMN高水平有关，HbA1c、FMN可作为新生儿低血糖的预测指标，且FMN具有更佳预测效能。