慢性心力衰竭药物治疗的历程与进展

杨庭树

进入21 世纪20 年代，心力衰竭（心衰）的临床研究取得了很大的进展，从心衰概念的更新到治疗模式的转变，都发生了根本性的进步。 心衰新定义为，心衰是一种临床综合征，是因心脏结构/或功能异常引起的心衰相关症状和体征，同时合并血清利钠肽水平升高及存在心源性肺循环或体循环淤血的客观证据两项中的其中一项［1］。 新定义强调了心衰生物标志物在诊断心衰中的地位。 为更清晰地理解心衰含义和指导心衰治疗，新定义还将心衰类型和分期重新进行了划分，在既往根据左心室射血分数（LVEF）降低（HFrEF）、保留（HFpEF）或轻度降低（HFmrEF）3 种心衰类型基础上，该分类提出了一种新的心衰类型—LVEF 改善的心衰（HFimpEF），即指基线LVEF ≤40%，经过治疗后LVEF 比基线增加≥10%，且LVEF ＞40%的心衰类型。 新分类将心衰分为ABCD 4 期，即A（心衰风险期），指患者有心衰风险（如高血压、冠心病、糖尿病、肥胖、心脏毒性物质接触史、有心肌病家族史）但目前或既往无心衰症状或体征，且没有心脏病的结构或生物标志物证据；B 期（前心衰阶段），患者目前或既往无心衰症状或体征，但存在心脏结构/功能异常，或利钠肽水平升高或心肌肌钙蛋白水平升高；C 期 （心衰阶段）， 患者目前或既往存在由心脏结构和/或功能异常引起的心衰症状和/或体征（包括心衰改善或持续性心衰）；D 期（终末期心力衰竭阶段），患者休息时有严重的心衰症状和/或体征，尽管接受了指南指导的药物治疗（GDMT）仍因心衰反复住院，难治性或对GDMT 不耐受，需升级治疗，如心脏移植、机械循环支持或临终关怀治疗。

1 传统心衰治疗“三板斧”

传统的心衰治疗强调 “强心”、“利尿”、“扩血管”，即心衰治疗“三板斧”。 洋地黄类制剂、利尿剂及血管扩张剂等的应用成为传统临床心衰治疗的主要手段。

1.1 正性肌力药物 洋地黄类药物—地高辛，临床最传统的“强心”药。 DIG 研究在美国和加拿大选择302 个医疗中心，随机双盲、安慰剂对照，入选6 800 例慢性心衰患者， 基础治疗为利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）。 结果显示，平均随访37个月，地高辛组与安慰剂组比较虽缩短了心衰患者的住院时间，但总死亡率差异无统计学意义（34.8%vs.35.1%）［2］。Fauchier 等研究发现地高辛单独应用控制心衰合并房颤心室率并不能改善长期生存率，但与β-受体阻滞剂联合应用则可有效控制静息和活动状态下心室率，还可降低病死率［3］。 但临床也发现，长期应用地高辛者，停用地高辛后患者心功能恶化，临床症状加重，运动耐量减低［4］。 目前，洋地黄类正性肌力药物已逐渐从心衰一线治疗退出，2005 ACC/AHA 心衰指南已将地高辛推荐级别从Ⅰ类降为Ⅱa 类，2012ESC 心衰指南则将其降为Ⅱb类推荐。

磷酸二酯酶抑制剂--米力农，1991 年发表的PROMISE 研究评估了米力农对慢性心衰患者长期预后的影响，1 088 例纽约心脏协会（NYHA）心功能分级Ⅲ~ Ⅳ慢性心衰患者随机接受了口服米力农或安慰剂治疗6 个月［5］。结果显示，米力农组患者血流动力学参数改善， 但死亡率较安慰剂组增高28%。 OPTIME-CHF 研究显示，短期静脉应用米力农治疗急性心衰并不增加死亡率，但应注意引起低血压和心律失常［6］。 Lanfear 等研究提示短期用药的重症心衰患者炎症反应及细胞凋亡有所减轻，而且不会加重心肌损伤［7］。 国内学者对常规给予洋地黄类、利尿剂、ACEI 等治疗后心衰症状无明显改善的顽固性心力衰竭患者应用米力农治疗，研究发现接受米力农治疗的患者临床心衰症状和心功能级别明显改善。 因此认为，短期小剂量静脉应用米力农治疗急性心衰、难治性心衰疗效确切且安全，可提高患者的生活质量。 米力农尤其适合于心脏手术后因心肌抑制所致的收缩性急性心衰（外科术后低心排综合症）， 慢性心衰急性恶化时可做短期辅助治疗及用于肺动脉高压合并右心功能不全患者。

新型正性肌力药物， Ⅰ型钙增敏剂-左西孟旦（Levosimendan）， 研究认为此药具有增加心脏功能及扩血管作用， 它通过直接作用或变构调节提高Ca2+与肌钙蛋白C 的亲和力，增加心肌收缩力，短期使用能改善血流动力学参数和临床状态，在治疗急性心衰方面已获得较好效果。 2002 年柳叶刀（Lancet） 发布LIDO 试验研究左西孟旦治疗急性心力衰竭的临床效果，以多巴酚丁胺为对照组，研究结果提示治疗24 h 血流动力学达标率左西孟旦组明显高于多巴酚丁胺组［8］。随访6 个月，左西孟旦组其死亡率较多巴酚丁胺组下降31%。 而且心绞痛、心肌梗死和心律失常发生率左西孟旦组明显低于多巴酚丁胺组。 RUSSLAN 研究认为左西孟坦药物剂量与疗效及安全性存在相关性［9］。

1.2 利尿剂 尤其是袢利尿剂能在短时间内纠正水钠潴留，改善患者临床症状，是急、慢性心衰临床治疗的常用药物， 但易发生低血钾和低血钠等问题，也不改善心衰长期死亡率。 近年研究发现，心衰时抗利尿激素分泌增加， 交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活，心输出量降低及肾脏功能的下降共同引起了反复的容量负荷过重。 选择性血管加压素V2 受体拮抗剂-托伐普坦，由于其独特的排水保钠作用，纠正体液潴留的治疗结果明显改变，与袢利尿剂交替或联合应用，可减少低血钠症的发生［10］。

1.3 扩血管药物肼苯哒嗪和硝酸酯类 20 世纪80 年代临床研究显示，与安慰剂或哌唑嗪相比，直接血管扩张剂肼苯哒嗪（HYD）合用硝酸异山梨酯（ISDN）可降低心衰患者的死亡率。 V-HeFT-II 研究发现ACEI 制剂-依那普利在降低心衰患者全因死亡率方面较肼苯哒嗪合用硝酸异山梨酯组更为显著［11］。 目前，随着新型神经内分泌激素拮抗剂的出现，已很少选择肼苯哒嗪和硝酸酯类作为慢性心衰治疗的扩血管策略了。

2 神经内分泌激素拮抗剂的应用与“黄金搭档”及“金三角”方案

心衰基础研究认识到心衰的发生与发展与心肌重构密切相关，而驱动这个病理生理过程的便是神经内分泌系统和细胞因子，尤其是交感神经系统和RAAS 系统的过度激活，这种过度激活则会损害心血管系统，损害心肌，导致心肌重构。 当认识到神经内分泌系统在心衰发生与发展中的作用，人们便将心衰的治疗理念从旨在调整短期血流动力学状态，改善患者临床心衰症状转变为拮抗神经内分泌激素过度激活的长期修复性策略。 治疗药物也从采用强心、利尿、扩血管药物转变为神经内分泌抑制剂/拮抗剂，治疗目标也不是仅改善患者症状，提高生活质量，更重要的是针对心肌重构的机制，防止和延缓心肌重构的发展，从而降低心衰的病死率和住院率。

2.1 β-受体阻滞剂 心衰临床研究CIBIS-II 试验入组缺血或非缺血中、重度心衰患者给予比索洛尔治疗，结果提示治疗组全因死亡率减低34%，心衰住院危险降低32%［12］。 MERIT-HF 试验入组3 991例缺血或非缺血轻、中、重度心衰（大部份为NYHA II ~ III 级），随机安慰剂或缓释美托洛尔加常规治疗6 ~ 24 个月，结果提示，缓释美托洛尔降低死亡率35%［13］。 澳大利亚--美国卡维地洛临床试验发现，415 例缺血性心肌病轻、中度心衰，随机进入安慰剂或卡维地洛治疗，随访15 ~ 24 个月，结果提示卡维地洛治疗组LVEF 增加，左室舒张末直径（LVEDD）减少，且降低全因死亡+住院风险26%［14］。

2.2 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARBs） 研究发现，缺血与非缺血轻中度心衰（NYHA II ~ III 级）患者，ACEI 依那普利治疗能明显降低全因死亡率、心血管死亡或心衰恶化住院率。 CONSENSUS 试验入组缺血与非缺血严重心衰（NYHA IV 级）患者，均同时进行传统治疗，结果显示依那普利组全因死亡率降低27%［15］。SAVE 试验还证实，急性心肌梗死后3 ~ 16 d LVEF＜0.40 患者， 无症状性心衰者给予卡托普利治疗，平均随访42 个月， 结果提示治疗组心血管相关死亡率下降21%［16］。

ARBs 心衰临床研究Val-HeFT 试验发现缬沙坦可降低联合终点死亡率和发病率［17］。 ELITTE-Ⅱ试验随机分组对照洛沙坦与卡托普利治疗效果，结果提示洛沙坦降低总死亡率、因心衰恶化死亡和/或住院风险［18］。ARBs 尤其适合于应用ACEI 引起咳嗽或水肿而不能服用ACEI 制剂的患者。

随着拮抗神经内分泌激素过度激活治疗心衰的大量临床研究，ACEI 或ARBs+ β-受体阻滞剂治疗方案降低了心衰病死率和再次住院率，由此这两类药物的联合应用被称之为“黄金搭档”。

2.3 直接肾素抑制剂 直接肾素抑制剂阿利吉仑从源头上抑制RAAS， 理论上比ACEI 能更有效地减少血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）生成，能更有效地阻断RAAS 的作用，消除ARBs 致AngⅡ堆积效应，即与ARB 联合应用对RAAS 的抑制有协同作用。 2016年美国心脏病学会（ACC）公布ATMOSPHERE 试验研究直接肾素抑制剂--阿利吉仑单独或与依那普利联合应用与依那普利单独应用的临床疗效比较，纳入心力衰竭患者，随机以1∶1∶1 的模式分为3组，即阿利吉仑组、依那普利组、依那普利+阿利吉仑组［19］。 研究发现阿利吉仑单药与依那普利单药相比的心血管死亡或因心力衰竭住院率无明显差异，阿利吉仑加依那普利与单用依那普利相比的心血管死亡或因心力衰竭住院无差异，但低血压和高血钾发生率明显增高。

2.4 醛固酮受体拮抗剂 RALES 临床试验研究发现，醛固酮拮抗剂—螺内酯可使已经接受ACEI和袢利尿剂治疗的心衰患者死亡率进一步降低30%［20］。 同样，2011 年临床研究发现对于症状轻微的、舒张性心衰患者给与依普利酮治疗也取得了临床获益。 因此，2014 年中华医学会心血管病学分会发布的《中国心力衰竭（心衰）诊断和治疗指南》将ACEI+β 受体阻滞剂+醛固酮受体拮抗剂3 种药联合应用作为射血分数下降的慢性心力衰竭患者治疗的"金三角"方案。

3 基因重组人B 型利钠肽

奈西立肽为基因重组人B 型利钠肽，具有促进利钠利尿，并能阻断RAAS，具有扩张动脉和静脉的扩血管作用，与人体分泌的B 型利钠肽（BNP）相似。2001 年美国FDA 批准该药用于急性心衰治疗，认为可降低患者肺动脉楔压（PCWP）和减轻患者呼吸困难程度，从而缓解心衰症状。 VMAC 研究随机双盲纳入489 例静息时存在呼吸困难的充血性心衰（CHF）急性失代偿患者，在标准治疗基础上分别予奈西立肽、硝酸甘油或安慰剂［21］。结果显示，给药3 h 后，奈西立肽组较硝酸甘油组或安慰剂显著降低患者PCWP，较安慰剂显著改善患者呼吸困难症状。 给药24 h 后，与硝酸甘油相比，奈西立肽组患者PCWP 降低更显著， 但呼吸困难症状无显著差异，全身状态改善程度略优。 奈西立肽与多巴酚丁胺静脉用药比较，两者在改善CHF 症状和体征方面疗效相似，但奈西立肽不增快患者心率，似更安全。ADHERE 美国急性失代偿性心衰全国注册研究结果显示，在急性心衰发病最初24 h 内接受奈西立肽注射的患者院内死亡率显著低于接受正性肌力药（米力农或多巴酚丁胺）治疗患者的死亡率，而与接受硝酸甘油治疗患者的死亡率相近［22］。

4 窦房结IF 电流选择特异性抑制剂

伊伐布雷定为窦房结IF 电流选择特异性抑制剂，显著减慢窦性心率，而不抑制心脏传导和心肌收缩力。 2014《中国心力衰竭（心衰）诊断和治疗指南》同时指出，伊伐布雷定以剂量依赖性方式选择性抑制窦房结IF 电流，降低窦房结节律，减慢心率。推荐伊伐布雷定可用于已使用循证剂量的 “金三角”药物治疗后基础心率仍＞70 次/min，症状改善不满意，或由于各种原因不能耐受β-受体阻滞剂的慢性心衰患者。SHIFT 试验证实，心衰患者在利尿剂和“金三角”方案治疗基础下加用伊伐布雷定使心率降低8 ~ 11 次/min，其心血管死亡和因心衰住院率降低18%［23］。

5 脑啡肽酶抑制剂/ARBs 的组合形成心衰治疗“新金三角”

脑啡肽酶抑制剂与ARBs 组合药物--沙库巴曲缬沙坦钠片，它通过脑啡肽和肾素-血管紧张素-醛固酮两个系统发挥作用。 沙库巴曲抑制脑啡肽酶，减少脑啡肽的失活，而缬沙坦则阻断AngⅡ活性，两者作用相加却又能抵消脑啡肽酶失活而引起的肾上腺髓质素、AngⅡ、 缓激肽及内皮素等水平升高，因此两药相加相得益彰， 从而更好地抑制血管收缩，减轻水钠潴留，改善心肌重构，降低心衰患者住院率和长期患病死亡率。 2014 年PARADIGM-HF研究证实了沙库巴曲缬沙坦在慢性HFrEF 患者中的疗效，该研究发现对于LVEF ＜40%的HFrEF 患者，沙库巴曲缬沙坦比依那普利进一步降低心衰患者心血管死亡或心衰住院风险达20%［24］。 《2016 年ESC 急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》指出，对于经ACEI、β 阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂最佳治疗仍有症状的HFrEF 患者， 推荐沙库巴曲缬沙坦替代ACEI 以进一步降低心力衰竭住院和死亡风险。2018 年美国心脏协会 （AHA） 年会上公布的PIONEER－HF 试验， 在美国129 个中心纳入了881例急性失代偿性心衰住院患者，LVEF≤40%且NTproBNP 明显升高，而血流动力学稳定的患者分组给与沙库巴曲缬沙坦或依那普利治疗［25］。 随访8 周，结果显示，降低NT－proBNP 浓度的效果方面，沙库巴曲缬沙坦优于依那普利；严重临床事件的次要复合终点（死亡、心衰再入院、左心室辅助装置植入方面，沙库巴曲缬沙坦也优于依那普利，尤其因心衰再入院明显优于依那普利。 PARAGON-HF 研究表明， 沙库巴曲缬沙坦可大幅降低心功能NYHAⅡ~Ⅳ级且LVEF ＜40%心衰患者的心衰住院和心血管死亡事件的风险［26］。 中国多中心回顾性研究同样发现沙库巴曲缬沙坦治疗的HFrEF 患者血清NTproBNP 水平降低，LVEF 较基线升高， 且不增加高钾血症、肾功能损伤的风险。PARAGON-HF 研究还发现LVEF≥45%HFpEF 患者沙库巴曲缬沙坦组主要终点事件风险低了13%，而且发现沙库巴曲缬沙坦有明显的抗心肌纤维化， 改善左室重构作用，这也可能是HFpEF 患者获益的原因。 目前，国内外指南均推荐沙库巴曲缬沙坦作为HFrEF 的治疗基石，沙库巴曲缬沙坦可用于初诊HFrEF 患者的院内起始治疗， 与β-受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂联合应用，形成“新金三角”治疗方案。

6 钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂（SGLT2i）开启心衰治疗“新四联”模式

心血管并发症是糖尿病患者致死致残的主要原因，降低心血管事件风险始终是糖尿病综合管理的核心策略。 钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂具有心血管保护作用， 降低心衰患者糖尿病发病率、延缓糖尿病肾病进展、减少心血管事件发生等多重获益。

2015 年公布的恩格列净EMPA-REG OUTCOME 研究结果显示，合并心血管疾病的糖尿病患者在常规治疗基础上给与恩格列净治疗，结果显示恩格列净组与安慰剂治疗组比较，显著降低心血管死亡风险38%及全因死亡风险32%，降低心衰患者再次住院风险35%，但两组非致死性心肌梗死和脑卒中发生率差异无统计学意义［27］。 恩格列净还通过显著延缓肾功能的减退和减少肾脏事件达而起到保护肾脏的作用。 SUGER-DM-HF 研究对SGLT2i的作用机制进行了探讨， 该研究纳入LVEF≤40%合并糖尿病或处于糖尿病前期的HFrEF 患者，随机分配至恩格列净组或安慰剂组， 以36 周内心脏磁共振成像左室收缩末期容积（LVESV）和左心室整体纵向应变（LVGLS）［28］。 研究结果显示，恩格列净可减小合并糖尿病或糖尿病前期的HFrEF 患者的标化LVESV，NT-proBNP 也有改善，但LVGLS无变化。

2019 年欧洲心脏病学会（ESC）公布了达格列净DAPA-HF 试验结果， 该试验在20 个国家入组4 744 名HFrEF 患者，均接受标准心衰治疗（94%接受ACEI 或ARBs，或血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制类剂治疗；96%接受β 受体阻滞剂治疗；71%接受醛固酮受体拮抗剂治疗），随机分为达格列净组和安慰剂组，在18.2 个月的中位随访中，首发心衰恶化的发生达格列净组也较安慰剂组明显降低，心血管原因死亡达格列净组也显著低于安慰剂组，两组在药物不良反应方面差异无统计学意义［29］。DAPA-HF 研究的贡献还在于证明了SGLT2i 在有或无糖尿病的心衰和射血分数降低患者中，都可降低死亡率和住院率， 改善生活质量。 DECLARETIMI58 研究还发现达格列净治疗2 型糖尿病且NT-proBNP 或hs-TnT 水平较高患者发生心血管死亡和心衰住院风险较高， 但无论NT-proBNP 和hs-TnT 水平如何， 均可降低心血管死亡/心衰住院的相对风险，基线生物标志物水平较高的患者绝对风险降低更大［30］。 索格列净同样可以降低恶化的心力衰竭患者的心血管原因死亡及心力衰竭恶化住院事件。

2017 年公布的CANVAS 试验证实了另一个SGLT2i 制剂—坎格列净对一级、二级预防心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中（MACE）的临床效果，尤其对合并CVD 的2 型糖尿病疗效更明显，可降低总体MACE18%，因心衰住院风险下降33%，肾脏复合终点事件下降40%［31］。

鉴于SGLT2i 目前广泛的心血管和肾脏保护获益的有力证据，且无论患者是否为糖尿病的HFrEF患者，而且对于心衰失代偿者同样获益。目前国内外心衰治疗指南均把SGLT2i 用于稳定的射血分数降低心力衰竭患者及心衰失代偿患者的主要用药推荐，与沙库巴曲缬沙坦、β-受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂联合应用即形成现代心衰治疗“新四联”方案。

7 胰高糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）

利拉鲁肽和度拉糖肽为目前临床推荐的GLP-1RA，2016 年76 届美国糖尿病协会（ADA）发布了LEADER 研究结果， 该研究纳入9 340 例高CVD 风险的成人2 型糖尿病患者， 研究显示利拉鲁肽使全因死亡下降了15%， 心血管死亡风险下降22%，减少肾脏事件风险22%，不增加心衰住院风险［32］。 研究认为度拉糖肽可降低2 型糖尿病合并脑血管病或心血管高危风险患者的心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性卒中的风险。 这些研究提供了GLP-1 RA 治疗2 型糖尿病患者的心血管病一级和二级预防的有益证据， 但有研究认为对重症心衰似获益有限， 不能降低住院率和稳定患者临床情况［33］。

8 鸟苷酸环化酶激活剂（sGC）

维利西呱是一种新型sGC 激动剂，促进环磷酸鸟苷（cGMP）生成，改善心肌和血管功能，延缓左心室重塑、预防甚至逆转左心室肥厚。 在心衰标准治疗基础上加用维利西呱，可进一步降低心血管不良事件的发生率，是心衰药物治疗的重要补充。 2020年发布VICTORIA 试验，共纳入5 050 例HFrEF 患者，在标准治疗基础下分别给予维利西呱和安慰剂治疗。 研究显示，维利西呱治疗3 个月明显降低心衰住院及心血管死亡，证实了维利西呱治疗HFrEF有效性和安全性，但治疗HFpEF 患者的临床疗效还有待进一步研究［34］。

进入21 世纪，虽然针对心衰的发生机制、病理生理及防治措施取得了显著成效，但心衰的整体预后仍较差，5 年死亡率仍高达20%。如何提高我国尤其是基层医疗机构慢性心衰的诊治能力和管理水平已刻不容缓，以指南为导向，以循证依据为参考，结合我国国情，推崇心衰的规范化诊治，从而加快提高我国慢性心衰诊治和管理的整体水平。