基于月经周期及心（脑）-肾-子宫轴理论探析体外受精-胚胎移植术后早期先兆流产的病因病机*

宫慧君，石俊华，陈纪芳，陆语彤

（扬中市中医院，江苏 扬中 212200）

现代社会，女性不孕症发病率不断升高，为临床难治性疾病之一。体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）是治疗不孕症的有效途径之一，随着相关技术的不断发展，临床妊娠率较前已有明显提升，但抱婴率却一直徘徊在20%～30%[1]，术后易并发自然流产，尤其是孕12周以前的早期流产，是其低抱婴率重要原因之一。探究IVF-ET术后早期先兆流产的原因，适时给予干预，对降低IVF-ET术后流产率、提高抱婴率具有重要意义。现代医学认为IVF-ET术后流产主要与胚胎质量、母体因素等密切相关，此外，移植过程中促排卵方案、移植技术及精神心理因素等均参与其中[2]。中医学中无“IVF-ET术后早期先兆流产”这一概念，根据临床表现可将其归于“胎漏”“胎动不安”范畴，一般认为其发病机理主要为冲任气血失调、胎元不固[3]。

国医大师夏桂成教授（以下尊称夏老）是我国著名的中医妇科学专家，其在中医妇科经典理论的继承、发展与创新工作方面有着杰出贡献。夏老在前人提出的经前期、经后期及经期3个月经时期的基础上，通过对女子的月经周期的长期临床观察，创立了“经间排卵期”学说，即一个月经周期中存在一个可使女子“氤氲状”的特殊时期，此期对维系经后、经前期起到至关重要的作用，该理论的提出完善了中医妇科学领域对女子月经周期理论的认识。心（脑）-肾-子宫轴理论亦由夏老首次提出，该理论指出此三者在物质基础及功能上存在着密切联系并相互影响，共同组建的生殖轴主导着女子月经周期活动并严密调控着整个生殖活动过程。

1 对月经周期理论的认识

女子月经周期理论离不开“阴阳”这一概念，阴阳是一组相互矛盾的对立统一体，原为哲学概念，后在医学领域有所运用延生，逐渐形成阴阳学说这一中医经典理论，其包含阴阳对立、阴阳消长、阴阳转化及阴阳互根四个要素。夏老的月经周期理论认为，女子每月的行经活动所体现的月经周期节律实则顺应了人体阴阳消长转化的月节律，即一个完整的月经周期所包含的经后期、经间排卵期、经前期及行经期均体现了人体阴阳消长转化规律，内在的精、气、血、津液等亦随着阴阳消长转化而动态变化。

1.1 经后期——阴长阳消 经后期根据阴长的速度及水平细分为经后初期、经后中期及经后末期。经后初期阴长运动极为缓慢，几乎处于静的状态，此时“静能生水”，阴血渐复；经后中期阴长运动逐渐加速，此时肾阴癸水、精、血等属“阴”的物质不断滋长，这里的属“阴”物质类似于现代医学中的“雌激素”，此时标志着阴长运动的带下渐已出现；至经后末期，阴长已达到一个较高水平，带下量明显增多，为进入经间排卵期做准备。阴阳消长，经后阴长的过程伴随着阳消运动，阴愈长阳愈消；阴阳互根互用，阴的顺利滋长及后续的顺利转化需阳的不断推动鼓舞，故此阶段不仅需关注阴长，还需顾护阳的水平，尤其是在末期阴长迅速的关键时期[4]。

1.2 经间排卵期——重阴必阳 经过经后期的阴长运动，至经间期人体之阴已达到最高水平，即重阴状态，此为阴阳转化的关键时期，重阴转阳，阴盛阳动，人体氤氲，见拉丝带下，此时气血活动旺盛，随即排出成熟卵子，为受孕做准备。此期虽短，但对推动月经周期向前进展起到极重要作用，若重阴转阳不利，月经周期将长期停滞于经后期[5]。“重阴必阳”取决于“重阴”，即充盛的肾阴癸水及成熟的卵子，但依旧离不开阳的推动，即癸水之阳及脾肾阳气[6]。

1.3 经前期——阳长阴消 经前期又可细分为经前前半期及经前后半期。经前前半期阳长运动迅速，历经1周左右时间即可达到重阳状态，而经前后半期的阳长运动相对缓慢，为重阳状态的延续。经前期的重阳状态是在经后期阴长至重的物质基础及经间期阴阳顺利转化的前提下产生，此过程类似于现代医学中卵子自然发育成熟并顺利排出，产生功能健全的黄体，分泌充足的孕激素作用于人体[7]。经前期的阳长运动亦伴有一定程度的阴消运动。

1.4 行经期——重阳必阴 通过经前期阳长阴消运动，人体之阳此时已达到最高水平，需通过转化排出有余之阳，使人体重新恢复阴阳相对平衡的状态，此时人体气血活动显著，有余之阳随经血一并排出。行经期的顺利进行取决于人体的阳是否达到了高水平、充实的状态，即阳长至重，唯有重阳，转化方可顺利进行[8]。行经期后又将进入经后阴长时期，开始新一轮的阴阳消长转化，如此循环往复，如环无端。

女子妊娠以生殖节律规整、月经周期内阴阳消长转化顺利协调为前提，若整个月经周期或某个特定阶段阴阳消长转化不利，则易影响卵子的质量及生成、排出，亦影响体内气血运行，难以成孕，即便受孕，亦多因受胎不实而发生先兆流产。

2 对心（脑）-肾-子宫轴理论的认识

肾藏精，主生殖，内寓真阴真阳，五行属水，位居下焦；心为五脏六腑之大主，神明之府，是一切精神活动的主宰，五行属火，居上焦，与肾经同属少阴经脉，二者经络上相互联系贯通；脑为元神之府，与心密切相关，实则体现了心神的内在功能，心脑神明共同主宰了人的意识思维活动。子宫为育子之脏，月经、胎孕之所，为奇恒之腑，亦藏亦泄，通过胞脉、胞络与心肾相连，上通于心（脑），下系于肾，形成心（脑）、肾、子宫之间的密切联系。夏老认为，此三者共同组建的心（脑）-肾-子宫轴密切调控着女子的月经生殖节律。子宫的藏泄活动受阴阳消长转化的月节律调控，亦受心肾的密切影响。子宫之藏，实为肾之封藏，经后期、经前期的阴阳消长活动与肾中阴阳密切相关；子宫之泄，实为心气之动，经间排卵期、行经期的阴阳转化及剧烈的气血活动受心神心气推动控制。且阴阳消长转化的月节律活动必须建立在心肾相交的基础上，唯心肾相交，水火既济，协调阴阳，人体阴阳消长转化活动方可顺利进行[9]。“心（脑）-肾-子宫轴”与现代医学中“下丘脑-垂体-卵巢-子宫”生殖轴相对应，“心（脑）”的功能相当于下丘脑、垂体的功能，而“肾”的功能则类似于现代医学中卵巢的功能。

夏老认为，调经种子实为调节心（脑）-肾-子宫轴，当以调节心肾阴阳，尤以肾阴癸水为主[10]。癸水是一种看不见的水样物质，与肾阴共同涵养卵子，能促使卵子发育成熟[11]，使排卵期人体达重阴或接近重阴的水平，然后心肾活动，促发排卵，如此方可经调且利于种子。如前所述，子宫之藏泄，胞脉、胞络之制约，均与心肾阴阳相交、水火既济密切相关，故在胎漏、胎动不安的诊治过程中当重视调节心（脑）-肾-子宫轴功能，当补养肾气、滋阴养血，重在固本安胎，亦要宁心安神、调节情志，使心肾相济，唯此，方可稳固胎元[12]。

3 IVF-ET过程对女子月经周期节律及心（脑）-肾-子宫轴影响的探讨

3.1 垂体降调节——阴长受阻，心肝火旺 IVF-ET中多数促排卵方案，如超长方案、长方案和短方案，都需经过垂体降调节环节。垂体降调节可通过促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）药物作用达到“垂体脱敏”状态，使后期卵泡的募集、发育完全依赖于外源性促性腺激素（Gn）。该环节旨在使卵泡发育同步化，以便后期获得更多成熟卵子，并预防过早出现的内源性黄体生成素（LH）峰。研究[13]表明，卵巢储备功能正常的患者进行IVF-ET时，与GnRH-a长方案相比，不进行降调节处理的非垂体降调节促排卵方案可使卵细胞质量、优质胚胎率和可利用胚胎率明显提高。垂体降调节过程中GnRH-a有时会对垂体-卵巢轴产生过度抑制，导致卵巢对Gn的敏感性下降、卵巢反应低下，进而导致卵泡发育不良、卵子质量下降，与子宫内膜发育不同步，降低了IVF-ET的成功率，增加了早期流产的发生率[14]。

尽管不孕的具体病因不同，中医临床辨证亦有不同，但在经过垂体降调节后，多数患者会因体内低雌激素状态出现不同程度的更年期症状，如潮热汗出、阴道干涩、性欲减退等。究其原因，垂体降调节过程实为人为用药，阻断了心（脑）-肾-子宫轴之间的既有的协调联系，临床观察发现此过程对肾的影响最大，此时以肾虚，尤其是肾阴虚为主要表现，兼肾气虚表现[15]，心肾失交，肾水不可上济涵养心肝，水火不济，致使心肝火旺。受降调药物影响，此时癸水不充，肾阴不足，肾阳亦受影响，肾中阴阳俱损，人体阴阳消长运动停滞在经后初期，阴长受阻，卵子生长近乎停滞，即使后期促排卵过程加用Gn，卵子质量亦多因阴长运动中断而受影响。肾气及肾中阴阳亏损短时间内难以恢复至原水平，从而出现肾虚不足，“胞脉者系于肾”，肾气及肾中阴阳的充盛是胎元稳固的根本，若肾气亏虚，冲任不固，则受孕后易胎失所系而胎元不固，加之胎元不得肾阴滋养、肾阳温煦，以致孕后胎漏、胎动不安的发生。

3.2 控制性超促排卵——天癸速至，阴阳耗损 控制性超促排卵是指人为用药在可控范围内诱发多个卵泡同时发育和成熟，以期获得更多高质量卵子，进而获得更多可供移植的胚胎，提高移植成功率。如前所述，在大部分的促排卵方案中，前期垂体降调节已造成以肾阴亏虚为主的肾虚证，而促排过程要求多卵泡同时发育，大量Gn的使用造成短时间内天癸大量泌至，人体阴长过速，失去原有的节奏，缺乏协调性，此过程进一步耗伤肾中阴阳，使得本就虚损的肾阴更加匮乏，难以聚而为精，造成卵子因缺乏形成的物质基础而难以充分发育成熟，肾阳不足亦易造成卵子因缺乏动力而排出障碍[13]。相较于体内自然生长，经过降调、促排所获得的卵子质量往往不及自然状态下发育成熟并排出的卵子质量。相关研究也表明，由于越过了卵子发育过程中只允许单个卵子发育成熟并排出的自然选择过程，超促排卵过程中易出现的卵子分裂分离错误、胞浆异常及缺陷等均可降低卵子及胚胎的质量[16]，部分卵巢高反应患者由于排出的卵子成熟度欠佳而致使受精率下降[17]。

3.3 扳机、取卵——转化不利，阳长不及 目前临床最常用的扳机药物为人绒毛膜促性腺激素（HCG）及促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a），常用方案有HCG扳机、GnRH-a扳机及二者联合运用的双扳机及双重扳机等。一般认为传统的HCG扳机更易诱发卵巢过度刺激综合征（HOSS），而GnRH-a扳机一定程度上可降低HOSS的发生率[18]，但由于后续抑制了Gn的产生及后续取卵过程中的抽吸、冲洗过程致部分颗粒细胞的丢失，导致黄体功能的不足，进而严重影响种植率、妊娠率，增加早期流产率[19]。扳机、取卵过程，实为人为制造的“经间排卵期”，由于此前超促排卵过程中多卵泡同步发育，经后末期阴长运动可能已达到了较高水平，但由于缺乏心（脑）-肾-子宫轴的自然调节过程，此时的“经间排卵期”阴阳转化过程往往不及自然过程平稳顺利，原本显著活动的人体气血此时也易运行失常，HOSS的频繁发生即可佐证，HOSS从本质上来说即为脏腑功能失常、气血失调所致，气滞血瘀，进而水湿内停为患[20]。经间期的阴阳转化不利，将直接影响后续的阳长过程，出现阳长不及。黄体功能不健全，影响子宫内膜容受性，移植后若无充分的黄体支持，将势必影响胚胎种植率、临床妊娠率，并增加早期流产率。

3.4 移植——气血阴阳不足，摄精、容物不及 移植可分为新鲜胚胎移植及冻融胚胎移植，前者可缩短IVF-ET治疗的整体时间，但由于各种促排卵药或内分泌调控药物的影响，子宫内膜容受性往往达不到理想状态，不利于胚胎着床，后者由于使子宫内膜得到了修复时间，一定程度上提高了其对胚胎的接受度，但冷冻及解冻过程可能会对胚胎的活性造成一定的不良影响[21]。《傅青主女科》种子篇提出“精满则子宫易于摄精，血足则子宫易于容物，皆有子之道也”，这里的“摄精”“容物”概念皆类似于此处的胚胎种植过程，同时也指出肾中精气旺盛，藏纳化生的精血充足为种植成功的必备条件。由于前期降调、促排及取卵过程均可对人体自然的生殖节律及心（脑）-肾-子宫轴产生一定的影响，造成肾中阴阳不足，气血不充，从而造成移植失败或增加了早期流产率。

3.5 精神心理压力——心肾失交，水火失济 《景岳全书·妇人规》云：“情怀不畅，则冲任不充……胎不受”，《济阴纲目》曰：“裨妾多郁，情不宣畅，经多不调，故难成孕”，可见女子的情志活动对月经胎孕可产生密切影响。不孕症对绝大多数患者而言是一种心理创伤，由于存在来自社会、家庭、经济等多方面的压力，此类患者普遍存在紧张焦虑、抑郁等负面情绪。部分患者经过IVF-ET治疗后即使成功妊娠，也会因担心妊娠结局而过度紧张焦虑[22-23]。长期不良的社会心理刺激及随之产生的负面情绪作为应激原，通过机体的神经内分泌及免疫系统相互作用、调节，影响体内内啡肽、儿茶酚胺、泌乳素及褪黑素等的水平，进而影响下丘脑-垂体-卵巢轴功能[24]。子宫的藏泄建立在心肾交济的基础之上，子宫摄纳胎元及胚胎的生长发育与心神的宁静密切相关，过度紧张、心神失宁，则可因“心不静则肾不实”而致流产的发生。此外过度焦虑，肝郁气滞，壅塞脾土，气血化生不足，胞胎失于气之承载、血之滋养，亦易因胎坐不实而出现流产。

4 结 语

IVF-ET技术的出现旨在帮助广大不孕症群体摆脱生育困境，但治疗后高出自然妊娠过程的流产率是提高抱婴率的不利因素。从夏老月经周期理论及心（脑）-肾-子宫轴理论的角度进行探讨，IVF-ET过程中的各重要环节对女子既有的正常、协调的生理状态均产生了不同程度的影响，从而造成了机体特殊的生理病理状态，如阴阳消长转化过程的停滞紊乱、不协调，以及心（脑）-肾-子宫轴功能的异常。单纯的西医治疗对此偏态的纠正缺乏优势，而中医从整体观出发，强调机体功能的内在协调统一，近年来在辅助生殖领域有着较为广泛的运用，但查阅文献发现相关研究较为零散，存在内容不全面、主观性强、水平参差等问题。若想做到对IVF-ET全程机体特殊生理病理状态的病因病机分析，尤其是制定全国统一的辨证论治标准及施治方案，还需进一步深入研究。