功能性消化不良与情志因素的相关性*

邢文文，王相东，谭从娥，王郁金，闫颖，段海峰，陈静，刘奇

1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046；2.陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000

功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）是以餐后饱胀不适、早饱感、上腹痛、上腹部烧灼感为主要症状，无明显器质性病变的慢性或反复发作性胃肠疾病［1］。我国FD的临床发病率很高，为18%～45%，在消化科就诊的比例为20%～50%。该病虽然没有明显的器质性病变，但症状迁延难愈，容易反复，严重影响了患者的生活质量和身心健康［2］。

FD的病理生理学机制复杂，其发病是胃肠动力障碍、内脏高敏感性、肠道菌群失调、肠-脑轴功能紊乱、精神情志因素或幽门螺杆菌感染、肠道菌群失调等多因素综合作用的结果［3-5］。社会工作生活节奏的日益加快，医学生物模式的转变，精神情志因素与FD的关系日渐受到研究者的重视。FD是典型的消化系统身心疾病［6］。研究证实，精神心理因素是引发胃肠道不适的重要因素［7］，精神心理压力过大可影响胃分泌、屏障功能及内脏敏感性和黏膜血流量等各种胃肠道功能，导致FD发生［8］。同时精神情志异常可影响脑-肠轴传递，使下丘脑及边缘系统失衡，从而导致胃肠收缩传导异常，出现腹胀、嗳气等胃排空障碍的消化不良症状［9］。FD相关中枢机制研究中发现，FD患者存在大脑结构和相应脑区的改变［10］。中医学强调形神统一，认为情志异常变化是影响脏腑气机、导致疾病发生的重要病理因素。本文将结合传统中医理论和现代西医认识，探讨情志与FD发病的相关性及其研究进展。

1 “肝失疏泄”是FD的重要病机

中医认为，情志致病者，气病居多，郁占首位，郁先伤肝，致肝失疏泄。《血证论》曰：“木之性主于疏泄，食气入胃，全赖肝木以疏泄之，而水谷乃化。”肝失疏泄，一则导致胆汁分泌排泄障碍，脾胃之气升降失常，脾胃纳运失司，导致胃肠病证的发生；一则可致情志改变，出现急躁易怒、烦躁不安等肝疏泄太过或情志抑郁、闷闷不乐等肝疏泄不及的表现。

从病理解剖学角度分析，FD多无明确的病理改变，常因患者焦虑、忧愁等情绪变化刺激自主神经系统，引起胃肠功能异常，导致一系列胃肠不适症状出现［11］。这与情志异常导致肝失疏泄，影响脾胃气机升降，进而致病的观点相吻合。根据FD的主要症状和相关临床表现，可将其归于“胃脘痛”“痞满”“嘈杂”等病症的范畴。该病病位在胃，涉及肝脾。若情志不畅，气机失于条达，郁滞于内，伤肝犯脾，致胃肠传导失司，则表现出胃脘痞满、疼痛，不思饮食，嗳气、反酸等一系列FD常见症状。肝失疏泄与情志不遂互相影响，更易加重各种胃肠不适症状，形成恶性循环。研究显示，肝气郁结可导致胃动力障碍［12］，采用疏肝理气的方法治疗FD，可调节患者胃肠激素、神经肽S受体1、脑肠肽SP、应激蛋白HSP的表达水平，通过增强胃肠蠕动、减轻应激损伤等途径提高临床疗效［13］。疏肝理气法可上调SCF／ckit信号通路相关蛋白表达，以促进胃肠动力［14］；可调控CREB／BDNF信号通路相关蛋白表达，以改善FD胃肠动力障碍及抑郁状态［15］；可通过脑-肠轴系统调节血清脑肠肽的变化，调控神经内分泌网络的功能状态，改善FD患者的胃肠症状和精神情绪异常。有临床研究证实，疏肝理气法能够明显改善FD患者胃肠道症状，调节患者精神心理负担［16-17］。所以，肝失疏泄是FD的重要病机，并与情志失调因素相互影响。

2 精神心理因素在FD发病中的作用

根据罗马Ⅳ标准，FD是一种脑-肠互动异常的疾病［18-19］。研究证实，脑-肠互动紊乱是FD发病的核心机制［20］，脑-肠轴与胃肠动力、内脏高敏、胃肠道免疫［21］、肠道微生态［22］等胃肠功能相互影响，尤其是与精神心理因素密切相关［23］。情绪应激信息可通过中枢神经系统的信号干预，影响胃肠功能和症状感知。反之，胃肠道信号又进入中枢，影响情绪调节神经环路的生理过程，产生或加重负性情绪症状，形成恶性循环，最终导致胃肠道功能性和／或器质性病变发生。

精神心理因素可通过脑-肠轴影响内脏敏感性、刺激相应脑区、调节脑肠肽分泌等途径引起的胃肠动力障碍和异常感觉，从而参与对FD的调控。研究显示，精神心理因素可通过促进肥大细胞脱颗粒［24］、影响神经递质和受体表达及引发大脑皮层功能改变、干扰中脑感觉核团工作状态［25］等途径导致内脏高敏感。精神心理因素可刺激并破坏大脑边缘叶和下丘脑之间的平衡［26］，扰乱植物神经系统、内分泌系统等［27］，引起相应的胃肠道症状。精神心理因素可引发自主神经功能失调，通过影响肠固有神经的功能，引起胃肠道平滑肌张力和运动状态变化［28-29］。精神心理因素可通过脑-肠轴以调控胃肠道的运动［30］，调节内脏感觉，或通过调节胃动素、胃泌素、瘦素、生长抑素等脑肠肽的分泌与释放，影响调控胃肠道的动力［31-33］，引起胃肠运动障碍或内脏感觉异常，导致消化不良症状［34］。精神心理因素可通过刺激HPA轴释放激素，影响脑-肠肽的变化，影响FD患者的胃肠道动力及内脏敏感性［35-36］。研究认为，存在于胃肠道的5-羟色胺参与机体神经内分泌网络的调控，可激活相关受体以调节胃肠动力，并影响内脏敏感性，是功能性胃肠病发病的重要环节［37-38］，但5-羟色胺作为神经递质同时存在于中枢，参与情绪调节［39］。5-羟色胺与FD发病关系密切，其功能异常既可使内脏高敏而出现消化道不适症状，又能产生紧张、焦虑、抑郁等异常情绪表现［40］。研究报道显示，抑郁、焦虑、紧张等负性情绪与FD的发生发展及症状严重程度关系密切。在我国FD患者中，抑郁和焦虑比例分别为15%～58%［41］，且胃肠症状的严重程度与抑郁、焦虑的评分呈正比［42］。FD与精神心理障碍的共病率较高，不良生活事件可作为FD发生的独立危险因素，不同程度地影响患者的治疗和生活质量［43］，同时联合抗焦虑、抑郁的药物可缓解胃肠动力障碍、改善内脏高敏和精神心理状态，有效提升FD的临床疗效［44-45］。综上，精神心理因素可通过多种途径引发胃肠道功能紊乱和内脏高敏，是FD发生发展的重要病理机制。

3 边缘系统相关脑区与FD发生的中枢病理机制

边缘系统是由边缘叶和与其密切联系的皮质下结构组成，主要包括扣带回、海马结构、海马旁回、杏仁核、隔核、上丘脑、下丘脑、背侧丘脑前核和中脑被盖等。边缘系统是内脏的高级整合中枢［46］，可以将胃肠神经元传入神经信号经海马传至下丘脑等高位中枢［47］，整合后通过下行纤维及下丘脑-垂体神经体液调节内脏活动及腺体的分泌［48］，实现边缘系统调控胃肠道感觉和运动的重要作用［49］。同时边缘系统也是情绪调控中心，在调节情绪及睡眠、社会行为、学习记忆等相关的心理活动中发挥重要作用。通过边缘系统广泛的纤维联系，可使中枢对情绪刺激的感觉产生高敏，并引发相应的后续反应，出现胃肠系统感觉和功能失调。

3.1 与调控胃肠道密切相关的边缘系统脑-肠轴在调节消化系统稳态及整合胃肠系统中发挥重要作用［50-51］。脑-肠互动的异常，能导致胃肠道功能紊乱和内脏高敏。一般认为，FD的中枢病理神经机制与脑-肠轴调节障碍相关，调控脑-肠轴功能活动可调节相关脑肠肽分泌，改善FD症状［52］。脑功能成像技术的发展，为FD的中枢机制研究提供了客观、可视化的手段。边缘系统和前额皮质参与了脑-肠互动［53］，影响前扣带、杏仁核、海马、脑岛及前额等脑区的功能和结构改变［54］。在静息状态下，FD患者会出现以边缘系统、前额皮质、颞顶叶等脑区部位异常变化为主的整体大脑功能网络异常［55］。扣带回参与胃肠道运动、情绪调控及认知处理，是边缘系统的重要组成部分。脑岛作为脑-肠轴信息沟通的关键部位［56］，整合内脏和情绪信息，在胃肠道运动、感知疼痛和情感处理中发挥重要作用。在分析FD患者和健康人中枢差异时发现，FD患者脑岛的静息态神经活动以及与其他脑区间的功能连接明显高于正常人群，且这一表现可同时见于FD两种不同的亚型中［57-58］。同时脑岛的分数低频振荡幅值亦存在明显异常［59］。丘脑作为感觉传导的中转站，可传入处理器官及外周疼痛信号，参与内脏活动调节。此外，研究者们采用PET-CT研究发现，静息状态下的FD患者会出现前扣带回、岛叶、下丘脑、双侧丘脑的脑区葡萄糖代谢增高。这些以边缘系统为主的脑区葡萄糖代谢变化与FD的严重程度相关［60］。上述多项研究均证实，FD患者会表现出边缘系统中的扣带回、脑岛、丘脑等相关脑区的结构功能及代谢的变化［61］，边缘系统-大脑的异常活跃是FD脑功能活动的主要病理特征。而这些变化脑区不仅与调控胃肠道运动密切相关，更是涉及情感、认知的处理和调节，为胃肠道功能易受到情绪状态、心理社会因素的影响这一观点提供客观依据，也为调节脑-肠互动治疗FD提供有力证据。

3.2 与调控情绪密切相关的边缘系统边缘系统亦是情绪管理的重要脑区。以前扣带、后扣带、脑岛、杏仁核、小脑等为主的脑区参与了FD患者的情绪产生和调控过程［62］。前扣带、中扣带、脑岛和额叶是FD症状发展和焦虑抑郁等相关负性情绪相互作用的关键脑区［63］。具有负性情绪明显的FD患者，其中脑导水管周围灰质与前扣带回、楔前叶、尾状核的功能连接亦会发生变化［64］。广泛焦虑状态患者在完成情绪任务时亦会出现以边缘系统和额叶为中心的相关脑区功能交流异常［65］，右侧前扣带回局部一致性地明显降低可见于首发的抑郁症患者［66］。而以扣带回、顶叶、额叶等默认网络脑区的异常变化可见于重度抑郁症患者［67］。这些精神疾病与FD在中枢病理特征上均呈现了以“边缘系统”为主的脑区变化。有研究者提出，这些异常激活的脑区与调节精神情志的中枢5-羟色胺能通路有重叠，进一步表明FD的发生发展过程与精神情志因素变化关系密切。fMRI显示，与健康人相比，FD患者边缘系统、岛叶和前额叶的脑区功能活动有差异，扣带回及前额叶等区域的同步一致性功能活动越活跃，其抑郁症状越严重［63］。FD症状较重阶段，负性情绪对前扣带回等脑区活动的影响更明显［68］。FD患者大脑分布区域的前额叶、后扣带回及顶叶下皮质均少于健康者，这些脑内结构功能的紊乱与焦虑抑郁情绪有关［69］。FD作为典型的身心疾病，会出现与情绪调控密切相关的扣带回、岛叶、额叶的脑区变化。边缘系统作为“内脏脑”，调节胃肠道感觉运动、调控情绪变化，是FD的重要中枢相应脑区。

4 FD证候客观化研究

不同证型的FD患者存在胃肠道及精神心理因素的差异。参照《功能性消化不良中西医结合诊疗共识意见（2017年）》将FD分为脾虚气滞证、肝胃不和证、脾胃湿热证、脾胃虚寒证、寒热错杂证等5种不同证候类型［70］。研究显示，与肝胃不和型FD相比，脾虚气滞型FD患者尼平消化不良指数的评分显著增高，脑肠肽Ghrelin水平显著降低［71］；与脾虚气滞证及脾阳虚证患者比较，脾虚湿阻证的FD患者最大饮入量降低，近端胃、远端胃半排空时间延长［72］。不同证型FD患者采用抑郁、焦虑、生活质量调查等量表进行评分，肝气郁结证组精神心理障碍比例最高、生活质量评分明显降低［73］。以上研究均证实，不同证型FD患者在消化不良症状、生活质量、情感状态及血浆脑肠肽方面均存在差异。

以边缘系统为主的脑区可能是不同证型FD患者脑功能活动的主要差异脑区。现代研究认为，以肝失疏泄、脾失健运为基本病机的疾病可表现以脑-肠轴功能紊乱为主的病理变化［74］，即脑肠肽这一直接参与胃肠功能及情绪调节的物质可视为肝脾相关的现代生物化学物质基础。边缘系统在脑-肠轴中处于核心地位，参与脑-肠神经网络联系［75］，可影响胃肠道功能，同时参与认知功能及情绪处理［76］，是调控胃肠道与情感反应的高级整合中枢，其调控功能与“肝主疏泄”生理功能可能一致。研究显示，针刺肝经原穴太冲可引起前额叶、扣带回为主的边缘系统和皮层下结构的激活［77］。在肝气郁结证与肾阳亏虚证心理性勃起功能障碍（erectile dysfuntion，ED）患者脑功能活动差异研究中，肝气郁结型ED可出现脑岛、扣带回、尾状核、额眶区等脑区的脑功能活动增高，二者静息状态脑功能活动差异性脑区主要集中在情绪与认知相关脑区［78］。因此，在FD是否伴有肝气郁结不同证型的辨识中，可能也会呈现以边缘系统为主的不同脑区变化，基于脑功能成像技术进一步研究FD不同证型脑功能变化，有助于明确不同证型FD的中枢机制，为中医“证”的客观化研究提供了新的思路与借鉴。

5 结语

FD是由生物-心理-社会综合因素引起的胃肠道与脑互动异常的疾病。肝气郁滞可引起脑-肠轴功能失衡，引发胃肠动力和感觉异常。从中医学、现代医学角度分析，情绪-心理因素在FD的发生、进展和持续中的重要作用已基本形成共识。从肝论治、调畅气机，配合抗焦虑抑郁药物，中西医并重，改善与纠正FD患者的精神心理状态已成为治疗FD的重要方面。

研究证实，精神心理因素可能通过脑-肠轴引起FD患者大脑结构、功能及其皮层代谢的改变。目前，FD主要异常脑区集中在扣带回、岛叶、丘脑等与调控胃肠运动和情绪密切相关的部位。这也为临床治疗过程注重调整患者的情绪和心理状态，以改善临床疗效提供了客观依据。神经影像技术的发展更加深入地阐明FD中枢机制，为FD中医证型的客观化研究提供依据和方向。但脑神经活动是多维的，FD的中枢病理机制并不是完全独立的。FD患者大脑结构的改变是FD发生发展的结果，还是存在这些脑结构变化的患者更容易罹患FD？FD与中枢神经之间的双向调节机制有待于进一步研究，如何更好地应用神经影像、代谢组学、基因组学等现代技术，整合边缘系统与大脑情绪和内脏感觉、运动的相关脑区网络，进一步挖掘不同证型FD中枢响应的靶向脑区，有望成为今后探讨FD防治机制的重要研究方向。