穴位贴敷疗法对咳嗽变异性哮喘儿童肺功能及Th1/Th2免疫功能的影响*

张洪玉，丰雪，马家栋，褚玲玲，张海军

1 山东省青州市中医院 山东青州 262500

2 山东省潍坊市益都中心医院 山东青州 262500

咳嗽变异性哮喘（Cough Variant Asthna，CVA）是小儿常见的呼吸系统疾病之一[1]，近年来发病呈递增趋势[2]，有研究指出，CVA占儿童慢性咳嗽病因的25%～45%[3]，严重的影响了儿童的生活质量[4]。目前CVA的治疗方法多以吸入糖皮质激素或支气管舒张剂为主，但由于家长对吸入激素存在抵触心理，儿童对吸入疗法的配合程度低，故长期治疗的依从性不佳，且部分儿童对吸入药物存在依赖性，导致咳嗽反复不断，迁延不愈。中医治疗儿童慢性咳嗽有着悠久的历史，尤其是中医药的穴位贴敷治疗小儿呼吸系统疾病的历史悠久，应用广泛，效果显著，且易为小儿接受。但是目前国内的研究缺乏穴位贴敷的治疗机制的系统性研究，尤其是缺乏穴位贴敷对CVA患儿的肺功能及Th1/Th2免疫功能影响的研究。本研究根据以往穴位贴敷治疗儿童慢性咳嗽的经验，采用穴位贴敷疗法联合孟鲁司特钠治疗小儿咳嗽变异性哮喘，研究穴位贴敷治疗在小儿咳嗽变异性哮喘患者中的应用疗效，并初步探讨其可能作用机制，为小儿咳嗽变异性哮喘的临床治疗，开拓新的思路和方法。

资料与方法

1 入组标准

1.1 诊断标准 CVA的诊断均符合中华医学会儿科分会呼吸学组2016年制定的《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》中有关儿童咳嗽变异性哮喘的诊断标准[5]。

1.2 纳入标准 符合儿童咳嗽变异性哮喘的诊断标准；年龄5～14岁，取得患儿家长或监护人知情同意；患儿近 2周内未接受过对肺功能有影响的药物，如吸入用激素、支气管扩张剂等。

1.3 排除标准 患有先天性气管或支气管疾病、先天性心肺功能不全、气管及支气管异物及肺结核；存在导致慢性咳嗽的其他疾病；既往合并肾脏或肝脏疾病，心血管疾病及结缔组织疾病等；对本研究所用药品过敏。

2 一般资料

选择2019年7月—2020年12月于山东省青州市中医院及山东省潍坊市益都中心医院儿科就诊的CVA患者，按随机数字表法分为对照组与治疗组。对照组100例，治疗组96例，均无脱落病例。2组患儿的肺功能特点均以小气道功能障碍为主，主要表现为轻度、中度小气道功能障碍，无重度小气道功能障碍，无阻塞性、限制性通气障碍。2组患儿在性别、年龄、肺功能情况等一般资料比较，差异均无统计学意义，具有可比性，见表1。本研究已通过医院伦理委员会批准。

表1 2组患儿一般情况比较

3 方法

3.1 对照组 给予孟鲁司特钠咀嚼片（5mg/片，默克药业（中国）有限公司，产品批号H20120360）每晚睡前1片口服，连服3月为1个疗程。

3.2 治疗组 在对照组治疗的基础上给予穴位贴敷周期。治疗前先准备好治疗的敷贴药物：细辛、生白芥子、甘遂、延胡索、黄芪，按照 2：1：1：1：1的比例打成粉状混匀备用，使用时每贴取约 1～2g 药粉，加生姜汁调匀，以无菌敷贴材料外敷穴位。穴位按照国家技术监督局发布的中华人民共和国标准《腧穴名称与定位》（GB/T12346-2006）的标准，选取穴位为天突、肺俞（双）、定喘（双）、脾俞（双）、膏肓（双）。治疗前先用 75%酒精棉球消毒患儿的敷贴部位，用量勺取调制好的敷贴药物 1～2g，放置于无菌敷料中心，然后将药物覆盖在对应穴位皮肤上固定，每次贴敷时间以30～60min为宜，每周2次，3月为1个疗程。

4 观察指标

4.1 临床疗效 参照国家食品药品监督管理总局制定的《中药新药用于咳嗽变异性哮喘临床研究技术指导原则》。总积分=咳嗽严重程度积分+伴随症状积分；总积分改善率=（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分×l00%。临床治愈：咳嗽及伴随症状消失或基本消失，积分改善率≥95%；显效：咳嗽及伴随症状明显改善，积分改善率70%～94%；有效：咳嗽及伴随症状均有好转，积分改善率30%～69%；无效：咳嗽及伴随症状无明显改善，甚或加重，积分改善率＜30%。

4.2 肺功能检测 2组患儿治疗前后分别采用德国耶格公司生产的肺功能检测仪进行肺功能检测。具体操作：患儿含住肺功能检测仪的过滤器，用最大的可能吸满气体，然后以最快的速度呼出，分别记录第1秒用力呼气容积（forcedexpiratory volume，FEV1）、用力肺活量（forced vitalcapacity，FVC）、最大呼气中段流量（Maximum midexpiratory flow，MMEF）等指标、最大呼气中期流速（FEF25-75）等指标，连续检测3次，记录最大值。根据《儿童肺通气功能检测专家共识》[6]及肺功能检查指南的肺量计检查法[7]拟定本次的判定标准。其中小气道功能障碍以FEF25-75中的任一项目占预计值百分比判定，轻度：55%～65%；中度：45%～54%；重度：＜45%。

4.3 实验室指标检测 2组患儿均于治疗前后采集静脉血测定Th1/Th2免疫应答指标，采用双抗体夹心 ELISA 法测定血清中的IL-2、IFN-γ、IL-4。。

5 统计学方法

采用SPSS23.0建立数据库并进行统计学分析，计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，2组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Kolmogorov-Smirnov Z检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 2组患儿的临床治疗效果比较

2组患儿治疗3月后的有效率比较，治疗组的治疗效果明显优于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.673，P＜0.05），见表2。

表2 2组患儿治疗效果比较

2 2组治疗前后的肺功能改善情况比较

肺功能指标在治疗前2组差异无统计学意义，具有可比性（P＞0.05）；治疗组和对照组治疗后肺功能均有所改善，PEF、FEV1、MMEF均高于治疗前 （P＜0.05）；治疗后治疗组与对照组比较，治疗组的MMEF高于对照组 （P＜0.05），见表3

表3 2组治疗前后肺功能比较（±s）

表3 2组治疗前后肺功能比较（±s）

注：与治疗前比较，△P＜0.05；与对照组治疗后比较，*P＜0.05

组别 例数 FEV1 PEF MMEF治疗组 96 治疗前 83.94±6.98 84.37±6.09 52.37±8.54治疗后 89.94±7.08△ 89.37±6.09△ 66.37±8.72△对照组 100 治疗前 84.11±6.57 82.40±6.81 51.92±8.90治疗后 88.19±6.57△ 88.70±6.01△ 59.84±9.05△*

3 2组治疗前后的Th1/Th2免疫应答指标比较

治疗前2组的Th1/Th2免疫应答指标比较差异无统计学意义，具有可比性（P＞0.05）；治疗组和对照组治疗后的Th1/Th2免疫应答指标均有所改善，IL-2、IL-4、IFN-γ均明显低于治疗前 （P＜0.05）；治疗后治疗组与对照组比较，IL-4、IFN-γ明显低于对照组 （P＜0.05），见表4。

表4 2组治疗前后的Th 1/Th2免疫应答指标比较（±s）

表4 2组治疗前后的Th 1/Th2免疫应答指标比较（±s）

注：与治疗前比较，△P＜0.05；与对照组治疗后比较，*P＜0.05。

组别 例数 IL-2/ng·L-1 IL-4/ng·L-1 IFN-γ/ng·L-1治疗组 96 治疗前 312.65 ±14.20 3.07 ±0.44 24.83 ±3.22治疗后 296.15 ±19.89△ 2.39±0.20△ 18.13 ±2.31△对照组 100 治疗前 312.70 ±16.11 3.11±0.32 25.08 ±3.18治疗后 298.60±17.41△ 2.76±0.39△* 20.21 ±2.78△*

讨 论

小儿咳嗽变异性哮喘是一种特殊类型的哮喘，以咳嗽为主要临床表现，目前已逐渐成为儿童慢性咳嗽的常见原因[8]，可以引起长期反复发作性干咳，迁延不愈，从而导致肺功能的异常[9]。本研究发现，44.90%的CVA儿童存在明显的肺功能异常，主要表现为小气道的功能障碍，其中以轻、中度小气道功能障碍为主，未发现阻塞性或限制性通气障碍，这表明CVA的气道损伤主要表现以小气道为主，这也与目前的大多数研究相同[10]，究其原因，可能与CVA导致的气道炎症特点有关，有研究表明，CVA存在与哮喘相似的气道炎性改变，主要表现为气道基底膜增厚，可能与血管、气道管径和杯状细胞的结构改变有关[11]，从而导致小气道的通气功能障碍。另一方面，通过组胺支气管释放实验发现，CVA患儿的气道高反应与组胺和白介素-4关系密切[12]，而支气管哮喘的气道高反应与组胺、嗜酸粒细胞相关[13]，说明2种疾病存在不同的炎症反应调节机制，从而影响气道平滑肌，导致不同的肺功能受损表现。

传统中医学并没有CVA病名的相关文献记载，根据其主要症状可将其归为“咳嗽”“久咳”“喘证”的范畴。中医早就存在穴位贴敷治疗咳喘疾病的传统，通过药物刺激穴位，从而调节经络，深入脏腑，从而直达病所，达到治疗疾病的目的。本研究穴位贴敷选取的药物中细辛具有祛风散寒 、温肺化饮的作用，有研究指出细辛挥发油可抑制炎症介质的释放，降低组胺水平，改善肺部毛细血管通透性[14]，而白芥子具有温肺祛痰，通络散结之效，甘遂具有泻水逐饮之效。延胡索具有理气止痛、活血散瘀之效。诸药合用，共奏温肺化饮，止咳平喘，祛风通络，活血散瘀之效。贴敷穴位选取天突、肺腧、定喘、脾腧、膏肓等背部穴位，共起宽胸理气、通利气道、降痰宣肺、解痉止咳的作用。本项研究表明，穴位贴敷疗法可以明显提高CVA的临床效果，对比对照组有明显的统计学意义，说明穴位贴敷疗法可以作为治疗CVA的重要治疗手段，而且可以避免口服药物对胃肠道产生的刺激，操作方便，价格低廉，儿童的依从性好，值得临床上推广。

研究表明，孟鲁司特钠及穴位贴敷疗法均能够有效的改善CVA患儿肺功能的PEF、FEV1、MMEF等指标，从而提高患儿的肺功能，改善患儿的预后。相对于对照组，穴位贴敷疗法则更能提高CVA患儿的MMEF，MMEF主要反映了CVA患儿小气道通气状况，有研究表明CVA 患儿的MMEF 值多低于其他原因所致慢性咳嗽者，可以作为CVA 与其他原因导致的慢性咳嗽的鉴别依据[15]。同时MMEF的改善可以提高CVA患儿临床疗效，降低CVA的复发率[16]。研究还发现，穴位贴敷疗法可以明显降低CVA患儿的IL-4、IFN-γ水平，其中IL-4主要由Th2细胞和肥大细胞产生，过度释放可以导致持续性的炎症和肺组织损伤[17]。通过对儿童慢性咳嗽的免疫状态进行前瞻性研究发现，IL-4水平可以在一定程度上反应气道慢性炎症的严重程度[18]，穴位贴敷疗法可以通过改善患儿的IL-4水平，从而改善气道慢性炎症，改善预后。IFN-γ是由Th1细胞产生的具有广泛免疫调节作用的淋巴因子，可以激活CVA患儿的某些通路，从而导致炎症的持续存在[19]，研究还发现IFN-γ水平与CVA患儿的气道高反应性呈正相关[20]，而穴位贴敷治疗可以明显降低CVA患儿的IFN-γ水平，从而改善CVA的气道高反应，提高临床效果，降低复发率。

总之，CVA造成的肺功能异常以小气道通气功能障碍最为常见，穴位贴敷疗法可以有效的提高CVA患儿的临床效果，改善其肺功能，尤其是小气道功能，这可能与穴位贴敷疗法改善患儿的Th1/Th2免疫应答，尤其是降低了患儿的IL-4、IFN-γ水平有关。