重复经颅磁刺激治疗神经病理性疼痛的进展

邹志鑫，卢惠苹

（1.福建中医药大学，福建 福州 350122；2.福州市第二医院康复医学科，福建 福州 350122）

神经病理性疼痛（neuropathic pain, NP）是周围神经系统、中枢神经系统的功能异常或疾病而产生的疼痛，NP 患者临床上常出现剧烈的自发性疼痛，比如烧灼、针刺、电击、撕裂样，或者有局部皮肤的感觉功能异常等。NP 在普通人群中的发病率为7%～10%[1]，大约有60%的患者经过治疗后未仍有效的缓解疼痛，还伴有不同程度的睡眠障碍、焦虑、抑郁等并发症，造成生活质量水平的严重下降。NP 发生机制目前尚不明确，可能由多种原因引起，如带状疱疹病毒感染、脊髓损伤、糖尿病神经病变、中风或者药物或放疗的神经毒性等。目前，西医多运用三环类抗抑郁药、抗惊厥药、阿片类镇痛药等药物治疗，虽然能减轻患者部分疼痛，但不良副作用多，长期用药后停药一段时间复发率高，因此整体治疗效果欠佳。阿片类药物虽然能缓解疼痛，但考虑其负面作用（耐受性、成瘾性），未被作为一线用药。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）是通过线圈产生可穿过头皮的磁场来诱导运动皮层的兴奋性变化，改变神经细胞电位，影响脑代谢和神经电活动的一项无创性的技术，可明显减轻脊髓损伤（spinal cord injury,SCI）损伤水平以下的神经病理性疼痛，具有安全、镇痛、起效快、易操作的优点。缓解患者疼痛，恢复正常生活是治疗的首要目标。因此，本文就近年来rTMS对神经病理性疼痛的研究进展进行梳理和总结，以期为临床应用提供参考。

1 重复经颅磁刺激的基本理论

重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）其本质是将线圈置于头皮区域，利用电与磁之间快速变换的磁场，兴奋周围的神经元、轴突等，引发动作电位，导致一系列中枢神经系统的可塑性变化，从而对神经电生理活动造成影响，产生治疗效果。经颅磁刺激（TMS）初期多用于精神和神经疾病的治疗，近年来也有关于能缓解疼痛的报道，TMS 是一种侵入性脑刺激的治疗方式，Tsubokawa 等[2]指出在运动皮层运用植入性电刺激，能有效地缓解神经病理性疼痛。这种侵入性电刺激属于有创治疗，将电极阵列直接附着在运动皮层上方的硬脑膜上，会因突破硬脑膜而带来额外的风险。因而激发了非侵入性刺激技术（rTMS）的进一步发展。上世纪八十年代，Barker等[3]把线圈放于大脑头皮上，观察到运动诱发电位（motor evoked potential），这是第一次成功记录到大脑皮质中枢神经磁刺激。随着脑科学的发展和神经调节技术的进步，rTMS 的性能得到改善，Onesti E[4]等指出rTMS 诱导运动皮质层的可塑性改变并激活疼痛抑制系统，从而产生镇痛作用。目前，rTMS已逐步运用于多个科室间，如精神病科、神经内科、康复医学科等科室，偏头痛和抑郁症是美国FDA 批准的rTMS适应证。在欧洲，已得到了合格认证，在临床上多运用于疼痛、脑卒中康复、癫痫及运动障碍，并且rTMS 也运用在NP 治疗中，镇痛效果令人满意。

2 神经病理性疼痛的发病机制

NP 是身体感觉系统功能异常或疾病所产生的疼痛。由于中枢神经元和周围纤维损伤或功能异常引起的慢性疼痛，表现为痛觉异常，甚至形成自发痛。NP 形成机制复杂，造成患者极大的痛苦，导致其生活质量极低。NP 复杂的机制往往是由解剖结构改变和功能异常共同作用的结果，据神经系统受损部位，NP 主要分为外周性NP 和中枢性NP。外周机制主要有离子通道的改变、炎症因子的作用、交感神经的兴奋；中枢机制主要是脊髓结构可塑性改变、中枢致敏、神经胶质细胞活化等[5]。

2.1 外周性机制

（1）外围神经发生损伤后，相应区域可诱发神经系统离子通道（如Na+、K+、Ca2+）发生改变，导致其敏感性提高，引起NP。Levinson SR[6]等研究指出,外围神经损伤后多种钠离子参与疼痛的发生、发展等一系列的过程,如Navl.3、Navl.8 等降低刺激阈,诱发异位放电,造成疼痛。Nieto-Rostro 等[7]研究表明Ca2+、α2δ-1 亚单位在外周神经损伤后产生NP 起重要的作用。（2）外周神经损伤后，释放出组胺、缓激肽、神经生长因子、5-HT、白细胞介素等化学物质激活炎性细胞，导致疼痛敏感性增高，降低疼痛阈值，在炎症反应中充当重要的角色。当外周神经受损后，相应区域的交感神经会释放出肾上腺素，与周围未损坏的神经元发生作用[8]，造成感觉神经元敏感性增高。

2.2 中枢性机制

（1）脊髓结构可塑性改变：脊髓后角分布着周围纤维，当神经被损伤时，高阈值C 纤维和低阈值Aβ 纤维发生位置变化，重新形成新的突触连接[9]。（2）中枢致敏表现为脊髓背角痛觉相关神经元兴奋性异常增高，神经元异常放电频率增多、阈上刺激反应增加等，导致了突触的可塑性（功效增加、抑制降低），进而造成疼痛信号的传入异常，表现出痛觉超敏或过敏[10]。（3）神经受损后可诱发神经胶质细胞合成和释放炎症因子，如白细胞介素、肿瘤坏死因子等，并引起NP 的形成。Cao H[11]等认为由于神经损伤，胶质细胞功能发生异常，释放一些兴奋性的因子,如兴奋性氨基酸，又造成细胞的敏化，使得疼痛加剧。

3 rTMS对NP的治疗机制

如今常规药物治疗效果欠佳，不仅不能充分的缓解疼痛，还迁延不愈。因而神经调控技术成为NP诊疗专家共识中所推荐的治疗技术。疼痛的调节控制有多个皮质层的参与，如运动皮质（M1）、岛叶皮质、延脑头端腹内侧核群等。rTMS 的治疗机制包括：（1）调节大脑皮质的兴奋性，神经痛常有中枢神经系统的兴奋异常。研究显示，高频能使大脑局部皮质的兴奋性提高，低频则相反。Cioni 等[12]试验指出辣椒素造成疼痛后，予rTMS 刺激大脑皮质，在脑部磁共振图像中观察到明显降低辣椒素引起的疼痛。Johnson[13]等在慢性痛患者的M1 区运用20 Hz rTMS 的刺激后疼痛阈值明显下降，因而rTMS 对大脑疼痛的传导，影响运动皮质的兴奋性，得到缓解疼痛的效果。（2）影响大脑的局部血流，NP 常伴有大脑内（丘脑）血流灌注的相对减少，Rollnik J D 等[14]用0.9 Hz rTMS 刺激健康人右前额叶皮质层后在经颅多普勒超声中发现大脑中动脉血流降低，相反左侧血液流动速度明显增快。可见低频能影响脑血流速度，而对侧代偿性增加。因此rTMS 的镇痛效果与脑血流改变有关。（3）改善神经递质水平，人体中有多种化学物质与疼痛的减轻息息相关。如脑源性神经营养因子作为神经元调节剂之一，对神经元的可塑性和缓解慢性疼痛有重要的影响，Dall’Agnol L等[15]运用10HZ rTMS 刺激患者，发现高频rTMS 刺激能对皮质脊髓产生抑制作用，使脑源性神经营养因子分泌增加，从而起镇痛作用。（4）NP 伴有脊髓背角内星形胶质细胞增殖，许惊飞等[16]认为高频rTMS刺激能够对神经胶质细胞的增殖和活性产生抑制作用，进而使疼痛降低，低频rTMS 则无明显效果。（5）能够激活与减轻疼痛有关的抑制性回路，在功能性磁共振成像中，前额叶刺激能调控疼痛环路的兴奋性，引起镇痛的疗效[17]。

4 rTMS联合治疗NP的临床概况

中医中没有确切的神经病理性疼痛的定义，但根据临床表现来说，属于“痹症”。目前，西药能迅速缓解疼痛，但仍没有解决疼痛根源的办法，还可伴有肝肾功能损害等不良副作用，甚至产生药物依赖性或成瘾性。传统中医认为外感六淫、情志、劳倦等都可导致不同的疼痛症状。主要是“寒”“瘀”“痰”闭阻经络，气血运行不当，脉络痹阻所致。《医学必读》李中梓论述“治风先治血，血行风自灭。”陈新[18]等对比口服加巴喷丁胶囊、益气活血止痛汤内服外用联合10HZ rTMS 刺激治疗神经痛时将患者分为3 组，组①为加巴喷丁胶囊联合假经颅磁刺激，组②为加巴喷丁胶囊联合10 Hz rTMS 刺激，组③益气活血止痛汤内服外用联合10 Hz rTMS 刺激，3 组治疗2 周后，且于治疗前和治疗后2、4、12、36 周时进行视觉模拟评分法（ⅤAS）评分和体感诱发电位（SEP）值对比分析，结果发现三组治疗后的疼痛评分均低于治疗前，而组③治疗后疼痛缓解优于组①、组②，组②治疗后2、4 周疼痛评分低于组①，在缓解神经痛方面，益气活血止痛汤内服外用联合10HZ rTMS 刺激疗效显著。

另有研究表明，穴位针刺能改善组织的粘连状态，也能加快局部血液运行，促使气血、经脉流通得畅，从而产生镇痛的效果。于洪丽[19]等通过在合谷穴运用1HZ磁刺激观察诱发电位晚成分（P50），指出穴位磁刺激可能会改变痛觉识别、调节大脑功能来产生镇痛的疗效。王蜜[20]等通过在健侧大脑M1 区1HZ rTMS 刺激与针刺结合，结果针刺局部刺激与rTMS 对大脑皮层刺激的疗效叠加，产生更大的镇痛作用。乔慧子等[21]通过调神抑痛法针刺联合rTMS刺激对脑梗死后中枢神经痛的疗效分析中得出针刺联合rTMS治疗可显著缓解疼痛且安全可靠。

在色彩学的相关研究中，色彩对人精神活动的影响是潜移默化的，对人的生理、心理具有独特的调节作用。例如鲜艳的红色促使人体分泌更多的肾上腺素、使血压上升、呼吸心跳增快，而蓝色则相反。橙色能使神经抑郁的患者情绪振奋，绿色让患者心情愉悦舒适、疼痛缓解。万柯希[22]等通过rTMS 刺激配合不同色彩治疗神经病理性疼痛，发现在绿色背景rTMS 刺激下患者疼痛缓解疗效好。

5 rTMS对镇痛疗效的影响因素

许多的研究数据支持rTMS 对神经性疼痛的镇痛疗效。但是能实现长期镇痛疗效的rTMS 的最适宜参数仍是一个难题。下面将从刺激部位、频率、强度、时间、线圈的形状等因素来概述其镇痛作用。

5.1 刺激部位 对侧的初级运动皮质区（primary motor cortex，M1）和前额叶背外侧区是目前最常用的刺激部位，Henssen 等[23]证实rTMS 作用在对侧M1区，对患者的疼痛有明显的疗效，Lefaucheur JP 等[24]研究分析证明刺激对侧M1 区缓解疼痛的效果好于同侧的M1区。也有临床研究证实，刺激前额背外侧有明显镇痛作用，但是O’Connell 等[25]却指出，前额叶背外侧区的刺激没有明显的镇痛效果。目前临床使用的刺激部位是有区别的，但总体而言，运动皮质和前额叶皮质是治疗神经性病理疼痛所推荐主要部位。

5.2 刺激频率rTMS 的频率参数分为低频和高频。低频能使大脑局部代谢、兴奋性、血流速度降低，但相对提高对侧的代谢、兴奋性、血流速度。高频使局部大脑区域代谢、兴奋性、血流速度相对增加，进而缓解疼痛。Saitoh Y 等[26]通过刺激NP 患者M1 区，对比1 Hz、5Hz、10Hz 不同频率间的镇痛效果，发现5 Hz、10 Hz 的刺激频率均明显的减轻痛感，但1 Hz的刺激频率效果不明显。而Pei Q 等[27]在5Hz、10Hz 刺激的镇痛效果比较中，发现10 Hz 的rTMS优于5 Hz的rTMS。André-Obadia等[28]，在神经痛患者中进行1 Hz 和20 Hz 的刺激行双盲对照研究，发现两组患者疼痛均得到明显的缓解，指出20Hz 镇痛疗效优于1 Hz。综上所述，高频rTMS 刺激，通过调节大脑皮质的兴奋性、提高痛阀，对疼痛产生影响，更能缓解疼痛。

5.3 刺激强度 既往的临床试验中使用的刺激强度没有统一，一般认为在80%～120% 运动阈值（motor threshold,MT）之间，但最佳的刺激强度还需进一步探究。Berger U 等[29]通过采用三种（40%、80%、100%）强度在运动皮质上施加1Hz 的rTMS 刺激，并测量刺激前后的皮质兴奋性。结果示低强度（40%MT）明显降低兴奋性，对于80%MT 强度兴奋性变化不显著，对于高强度（100%MT）明显增加皮质兴奋性。进而证实rTMS 的阈值强度与皮质兴奋相关。

5.4 刺激时间rTMS 治疗为1 次/天，通常以连续10-15 天为一疗程，如果少于10 天，可能会影响其治疗效果。Hodaj H 等[30]对NP患者进行高频rTMS治疗,发现刺激时间大于10 天者，疼痛缓解程度远超刺激时间小于10 天的患者，而且治疗时间越短，疗效持续作用时间也越短。Hosomi K 等[31]对多个医疗中心的70 个NP 患者，在M1 区采用5Hz 的rTMS 刺激治疗10 天，发现疼痛评分明显降低，但是没有累积效果。Yilmaz 等[32]应用10 HZ 刺激NP 患者的M1运动区，对比10 天、6 周、6 个月间的疼痛评分差异，发现6周治疗组有显著的疼痛评分降低，而10天及6个月的治疗组和实验组比较无明显差异。Nardone等[33]采用10 Hz、为期2 周的rTMS 治疗，通过ⅤAS评分对比，实验组较对照组患者的疼痛明显缓解。单次的刺激维持效果十分短暂，很难满足患者长时间的镇痛要求，中期rTMS 刺激方案可作为NP 患者的临床治疗的治疗选择。

5.5 线圈的选择 线圈作为rTMS 的关键部位，其疗效作用与它的形状有很大的关系，目前较为常见的线圈为“8”字形状，“8”字线圈散热快、结构简单、穿透性强、头部接触面稳定等优点，目前也多推荐使用“8”字形刺激治疗。

6 总结与展望

目前普遍认为rTMS 临床安全性较高，但其治疗过程中的安全性仍是人们所关注的，有报道称，高强度、高频会引起头痛或头晕，一般无需特殊处理，移除刺激、休息或给予对乙酰氨基酚后2 小时后可缓解。高频的rTMS（≥10HZ）治疗后小概率会诱发癫痫[34]，但Lefaucheur JP 等[24]通过几千例样本研究指出rTMS 治疗过程中诱发癫痫的风险很小。rTMS 刺激对听力会产生影响，在治疗过程中会发出嗒嗒声，长时间会造成听力的损害。其线圈过热可能会导致患者皮肤损伤。对于体内有金属植入者，比如心脏起搏器，在rTMS 治疗过程中产生快速变化的磁场，可能会损害其植入器。尽管rTMS 有较高的安全性，但为最大限度地避免副作用的发生，应注意rTMS治疗时严格筛选患者：既往有癫痫者慎用高频刺激；rTMS 运行期间，可以用耳塞保护耳朵；对金属植入器者禁用。

虽然rTMS 治疗NP 作用机制尚未完全明确，但rTMS 治疗指南（2014-2018）中，NP 患者疼痛侧的原发性运动皮质（M1）的高频rTMS 治疗，已达到A 级证据[24]。随着大量rTMS 安全有效的研究结论，临床运用也日趋广泛。患者SCI 后神经痛得到了显著的缓解，为NP 的治疗提供了重要方法。目前rTMS技术还有待进一步的探索和研究其适应症、最佳参数、作用机制等，以便对患者产生最大限度的临床收益。