上皮-间质转化标志物与雌激素活性关系的研究进展

王文强，李忠信，王晓玲，孔晓路，王永波，孙 萌，张树萌

（1.郑州安图生物工程股份有限公司，河南 郑州 450016；2.郑州大学第一附属医院，河南 郑州 450052；3.佳木斯大学药学院，黑龙江 佳木斯 154007）

上皮间质转化是一种生物学过程，在1982 于Elizabeth Hay 实验室的三维角膜上皮细胞培养中首次被描述，并自那时起涉及许多胚胎状态和病理，包括纤维化疾病和癌变[1-2]。上皮间质转化是一种重要的现象，是上皮细胞通过特定程序从黏附细胞形态向具有间质表型游离细胞形态转化能力的一系列转化过程。上皮间质转化最终将极化的、静止的上皮细胞转变为迁移的间充质细胞[3-4]。而雌激素影响哺乳动物的许多生理过程，包括但不限于生殖、心血管健康、骨骼完整、认知及行为等方面[5]。雌激素的作用在人体生理调节过程中扮演着重要的角色，因此雌激素还涉及众多疾病的发展或进展，其中包括但不限于各种类型的癌症（乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌）及骨质疏松、神经退行性疾病、心血管疾病、胰岛素抵抗、红斑狼疮、子宫内膜异位等疾病。在这些疾病中，雌激素通过雌激素受体（ER）调节其作用，这是许多治疗干预的基础[5]。近期，研究人员发现在多种雌激素相关疾病中，均存在上皮间质转化标记物表达失调的情况。本综述讨论了在雌激素相关疾病及毒理学研究中，上皮间质转化过程及相关标志物的研究进展，有助于深入了解其中的作用机制，有利于开发新的体外诊断过程中的疾病监测标志物。

1 上皮间质转化及其在临床中的应用

上皮间质转化被认为是上皮细胞状态、细胞极性和细胞外基质黏附的缺失，从而形成间充质特征。根据生物学特征不同，上皮间质转化分为三种不同的类型：1 型上皮间质转化与胚胎发育有关；2 型上皮间质转化组织再生和器官纤维化有关；3型上皮间质转化与癌症进展和转移相关[3]。目前，上皮间质转化标志物被广泛应用于肿瘤研究中，上皮细胞过度增殖和血管生成是原发性上皮癌发生和早期生长的标志。随后侵袭性的获得，最初表现为通过基底膜的侵袭，被认为预示着多步骤过程的最后阶段的开始，最终导致转移扩散，危及生命[3]。目前，常见的上皮-间充质转化相关生物标志物有E-钙粘蛋白、N-钙粘蛋白、纤维连接蛋白和波形蛋白[6]。在上皮间质转化过程中，其标志物主要的变化为：E-钙黏蛋白等上皮标志物表达和功能缺失，同时波形蛋白、纤维连接蛋白、N-钙粘蛋白等间质细胞标志物过量表达[7]。

2 雌激素效应

雌激素和其他类固醇激素是亲脂性小分子，主要产生于性腺和肾上腺。类固醇激素在生殖、器官发育和调节正常生理过程中发挥着重要作用，其中一些激素也被证明在类固醇激素依赖性疾病如前列腺癌和乳腺癌的发展或进展中起着关键作用。类雌激素是指一类可以在体内模拟雌激素活性，产生类雌激素效应并干扰正常生殖功能的人工合成或天然化合物。环境中的一些化学物质，特别是具有雌激素活性和少量（微摩尔或更低）环境雌激素的化学物质，可引起细胞功能的改变，干扰动物和人类的内分泌功能。这些化合物进入人体，增加体内雌激素的负荷，导致乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌中雌激素相关肿瘤的发病率增加[8]。类雌激素能通过雌激素受体ERα 和ERβ 介导胞外信号转导产生雌激素效应，其可通过干扰或阻断雌激素受体与内源性雌激素的相互作用，会使内源激素失衡，影响内源激素的合成、分泌、运输、反应和代谢等，从而导致生殖、神经和免疫系统等的异常。通常表现为促进生殖器官增生、降低精子活性降低、下降生育率，甚至导致前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌等激素依赖型癌症[9-11]。因此，急需寻找一种雌激素效应评价的生物标志物。

3 雌激素介导相关疾病中的应用

雌激素是女性主要的性激素，三种最常见的雌激素为雌酮（E1）、雌二醇（E2）和雌三醇（E3），其中E2 是最有效的。其既有内源性的来源，也有外源性的来源。

3.1 上皮间质转化标志物与子宫内膜异位症 子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性疾病，雌激素在其发生及发展中起到了重要的调控作用[12-13]。刘杰等采用雌二醇定量检测试剂盒，对患者血清中雌二醇含量进行考察。结果发现，患者血清中雌二醇含量显著高于对照组，并发现与上皮间质转化标志物E-钙粘蛋白的表达呈负相关，与波形蛋白含量呈正相关[14]。其研究成果证实了雌激素可能通过调控上皮间质转化过程，进而促进子宫内膜异位症的发生。

3.2 上皮间质转化标志物与肿瘤 在许多类型的上皮性癌症中，其产生转移的能力与上皮特征的丧失和间充质特性的获得有关，导致单个细胞的迁移，这一过程被称为上皮-间充质转化[15]。在肿瘤转化的过程中，上皮细胞能够改变其表型，获得浸润周围细胞外基质的间充质特性。张宇华等认为雌激素在肝癌发生及发展中起到重要作用，且能够抑制肝癌的发展。其研究证实了雌二醇能够激活雌激素受体α，促进E-钙粘蛋白表达，抑制上皮间质转化[16]。徐华丽等认为过度的雌激素刺激是子宫内膜癌发生的高危因素，其研究结果显示雌激素在子宫内膜癌细胞发展过程中可促进上皮间质转化，泛素连接酶E3C是雌激素下游重要的靶基因之一，介导雌激素诱导子宫内膜癌细胞的迁移、侵袭及上皮间质转化[17]。张继朋等也证实了雌激素有助于肺腺癌A549 细胞系上皮间质转化，其研究结果也证实了雌激素β 受体是雌激素促进肺腺癌细胞系发生上皮间质转化过程的重要靶点[18]。金爱等的研究证实，雌二醇能够激活乳腺癌细胞中钙蛋白酶，并能不断地诱导细胞周期蛋白E1 表达量升高，促使细胞纤连蛋白上调、E-钙黏蛋白蛋白下调进而调控乳腺癌细胞的恶性增殖[19]。

4 环境雌激素与上皮间质转化

环境雌激素的来源可能是自然的，也可能是人为的，已在环境的所有主要部分中发现，其对生态系统健康的潜在影响已引起科学界、管制界和公共界的相当关注。例如双酚A、壬基酚等典型的环境雌激素，研究显示其能促进如乳腺癌等多种肿瘤细胞增殖[20]。此外，研究显示双酚A 可通过诱导上皮间质转化显著增加血管瘤细胞在体外的迁移和侵袭能力，其表现为波形蛋白上调，E-钙黏蛋白下调[21]。同时，也有研究显示双酚A、壬基酚能够促进卵巢癌发生上皮间质转化[22-23]。此外，常见的污染物镉可促进肾癌细胞及乳腺癌细胞上皮-间质转化，同时抑制标记物E-钙粘蛋白、增加N-钙粘蛋白和波形蛋白的表达[24-26]。

5 总结

上皮间质转化标志物可以反映细胞转移及侵袭能力的变化，针对其进行检测并进一步考察其与雌激素之间的联系，有助于致病机理的研究同时，也有助于新的诊断标志物的探索与发现。而对于环境雌激素与上皮间质转化之间关系的研究，有利于推动毒理学研究进展。