射血分数保留心力衰竭患者有氧运动治疗的研究进展*

陈啸，笪月芳，张嘉伟，许戴蔷

（1.江苏省荣军医院，江苏无锡 214000；2.无锡市精神卫生中心，江苏无锡 214000）

心力衰竭（HF）主要是由于各类心脏疾病所致的结构异常和/或功能障碍，是心脏疾病的最终战场，预后较差。随着研究的深入，发现HF患者中射血分数保留心力衰竭（HFpEF）所占比例达到50%左右，将逐步成为HF患者的主要表现形式[1]。国内外研究已经证实，从长远来看，坚持有氧运动还可以改善心功能，HF治疗也正从单一药物模式转向药物联合有氧运动模式[2]。现将目前HFpEF患者的发病机制、诊断指标、药物治疗、有氧运动治疗的研究情况进行总结，并综述如下。

1 HFpEF的发病机制

HFpEF通常与左心室肥厚或僵硬引起的充盈压力增大有关。从病理生理学角度出发，HFpEF的主要病理生理学发生机制为舒张功能发生障碍，主要有两个方面：一方面是主动舒张功能障碍，由于钙离子在正常情况下回摄入肌浆网，并从细胞内泵出到细胞外，这个过程需要消耗一定能量，因此一旦供应的能量不足时，这个过程就会受到影响，造成主动舒张功能异常，比如心肌受到损伤发生缺血缺氧时，最早会发生舒张功能异常，随后再出现收缩功能异常[3]；另一方面是心室充盈障碍，主要与左心室肥厚有关，其显著增高了心室充盈压力，肺循环在左心室舒张末压过高时，就会发生淤血表现，但此刻心室肌仅仅发生顺应性减退，未对收缩功能产生明显影响，LⅤEF保持正常，故又可以称为HFpEF[3]。

2 HFpEF的诊断

HFpEF的诊断必须结合病史、临床表现及辅助检查，常用的辅助检查有心电图、胸片、生物标志物、经胸超声心动图等。对于评估心脏的结构和功能而言，经胸超声心动图可作为首选方法，其可以估测心室容量、心房容量、心室收缩功能、心室舒张功能、室壁厚度、肺动脉压力，还可以观测有无瓣膜功能的异常[4-5]。目前临床上可以对舒张功能障碍进行成象评估的主要方法就是超声心动图，但采用单一参数对舒张功能障碍的评估不够准确，因此通过制定超声心动图多参数评分来提高舒张功能评估的准确性是可行的，2018版的中国心力衰竭诊断和治疗指南中也建议对HFpEF患者进行超声心动图多参数评分[6]。

除了超声心动图以外，评定心功能情况最经典的无创方法包括NYHA分级、6min步行试验、心肺运动负荷试验（CPET）、生物标准物。其中，CPET是评估心脏功能的“金标准”，目前推荐HF患者病情稳定2周以后就开始进行CPET[7]，但其操作复杂，在测试过程中可能会给患者带来一些不适感，患者往往无法顺利完成。BNP和NT-proBNP是目前反映心脏功能最重要的生物标准物，近年被推荐用于HF的筛查（Ⅱa，B）、诊断和鉴别诊断（I，A）、病情严重程度及预后评估（I，A）[8-9]，NT-proBNP与BNP进行比较，NT-proBNP血浆半衰期更长、浓度更高、稳定性更好[10]。本研究采用了NYHA分级和6min步行试验，并且结合NT-proBNP结果对HFpEF患者的心功能进行评定。

3 HFpEF的药物治疗

美国心脏协会（AHA）2017版HF指南[11]、欧洲心脏病学会（ESC）2016版HF指南[12]及2018版中国心力衰竭诊治指南[6]中均提出，HFpEF主要是由于左心室舒张功能不全导致肺静脉回流受阻，临床上出现肺淤血表现，目前针对HFpEF患者需要采取综合性治疗方法，主要包括以下几个方面：（1）减轻症状主要使用利尿剂，当患者存在液体潴留时，立即使用利尿剂。（2）基础心脏疾病治疗。高血压是HFpEF患者最主要的病因，遵循中国目前高血压防治指南的相关要求，需将血压积极控制在130/80mmHg以下[13]，首选ACEI/ARB及β-受体阻断剂进行降压治疗，若有容量超负荷的表现存在时，降压治疗首先利尿剂。（3）心脏疾病合并症治疗。合并冠心病时，治疗应依照冠心病诊治指南[14]的相关要求实施，积极改善心绞痛和心肌缺血；合并房颤时，治疗应根据相关指南[15-16]的要求实施，包括控制心室率、抗凝治疗、抗心律失常治疗、电复律治疗，必要时射频消融治疗；合糖尿病时，按照当前国内外糖尿病相关诊治指南[17-19]的要求进行治疗，需要积极控制血糖，肥胖者需要降低体重。（4）对心脏疾病危险因素的干预，积极控制血压、血糖、血脂及体重，戒烟和限制饮酒。除了综合性治疗以外，以下几类对预后具有改善作用的药物也正在探索中，包括改善舒张功能损伤的药物、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、硝酸酯类药物。

4 HFpEF的有氧运动治疗

有氧运动治疗对HF患者而言，直到上世纪70年代末期仍然被认为存在严重禁忌，当时国内外学者普遍接受，HF患者一旦被诊断就应以静息为主，不能接受有氧运动训练。通过多年不懈努力，30多年前的观念已被彻底打破，国际上越来越重视HF患者的有氧运动治疗[20]，ACC/AHA心力衰竭管理指南2013版研究把运动治疗作为HF患者IA推荐证据[21]。有氧运动治疗可以提高包括HFrEF和HFpEF在内的CHF患者的运动耐量和生活质量，使病死率和再入院率均得到有效降低，而且可以节约医疗成本，这一结论已被国外Ismail H等[22]的研究证实。因此，应该建议状况稳定的CHF患者积极进行适当的有氧运动治疗，有助于提高运动耐量，改善HF症状。在2018版中国心力衰竭诊治指南中也提出了有氧运动治疗主要适用于NYHA分级I～Ⅲ级病情稳定性HF患者[6]，显然对HFpEF患者进行有氧运动治疗是安全可行的。

有氧运动治疗可能通过以下几方面的影响产生作用：（1）提高运动耐力，改善心功能。最近国内于雯等[23]研究证实有氧运动治疗能够明显提高CHF患者的运动耐力。有氧运动治疗还可以改善HFpEF患者的血管内皮功能，减少外周血管阻力，并降低交感神经张力，明显改善主观症状，尤其有氧运动能够明显改善患者的通气效率，使主观感受到的呼吸困难明显减轻。（2）改善危险因素。至今为止还有大量研究发现HF患者往往伴发不同程度的负性情绪，这些负性的情绪可能会影响到患者对HF症状的主观感受[20]。国内已有研究提示，有氧运动治疗可改善HF患者伴发的焦虑、抑郁情绪[24]，这对日常生活能力和生活质量也能够起到一定的作用。有氧运动治疗还可以降低体重及体脂含量，降低血压、血脂，提高胰岛素敏感性，改善糖代谢[25]。（3）改善左心室舒张功能。HFpEF患者左心室舒张末压会随着舒张功能障碍不断加重而进一步增高，左心房会发生重构和肥大，有氧运动可以改善左心室舒张功能，使得左心室舒张末压降低。（4）减轻左心室重构。有氧运动能够增加HF患者左心室回心血量，提高心室壁应力，提高血管组织弹性和心肌组织的顺应性，进而降低左心室的充盈压力，减轻左心室重塑。近年来Lewis EJ等还发现有氧运动可以使得心脏发生代偿性肥大以适应容量负荷的增高[26]。目前关于有氧运动诱导HF患者心脏病理性肥大向生理学肥大转变的研究很少，有学者通过动物实验发现大鼠HF后心脏会发生病理性肥大，进而造成左心室重塑，而有氧运动能够加速病理性肥大向生理性肥大转变，逆转左心室重塑[27]。生化方面来看，诱导心脏发生病理性肥大的关键因子为钙调磷酸酶（CaN）[28]，因此有氧运动也可能通过抑制CaN的信号传导通路，抑制心肌纤维化和细胞凋亡，来减轻左心室重塑。（5）改善肺动脉高压。HFpEF患者左心室舒张功能障碍后会增高左心室舒张末压，左心房内的压力会受到压力传导的作用引起升高，不断促进肺动脉高压的形成，右心室压力负荷会受到肺动脉高压的影响而增加，引起右房室腔增大和加重三尖瓣反流[29]。目前能够直接评估房室腔压力的唯一心超指标为三尖瓣返流压差[30]，可以通过峰值面积应变（PAS）这个指标来评估，除了肺部疾病外，若PAS的升高是由于HF心脏结构异常造成的，可以提示左心房内压增高。有氧运动可以减轻左心室的压力负荷，缓解肺静脉回流受阻及肺循环淤血的临床表现。

5 小结

HFpEF患者的发病率较高、预后较差，有较高病死率，可见不能轻视HFpEF的存在，更不能简单地将其当成良性疾病来处理。HFpEF主要由于舒张功能障碍所致，常规诊断及治疗也不困难，应该重视有氧运动治疗的疗效。有氧运动治疗可以使病死率和再入院率均得到有效降低，而且可以节约医疗成本。因此，应该建议状况稳定的HFpEF患者积极进行适当的有氧运动治疗，以有助于提高运动耐量，改善HF症状。