黄芪-三七成分药理作用干预ARDS分子机制的研究进展

叶晓滨，陈玉梅

（1.厦门市思明区筼筜街道社区卫生服务中心，福建厦门 361012；2.厦门市中医院，福建厦门 361009）

急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome,ARDS）是指在炎症感染、创伤、休克及烧伤等非心源性疾病的过程中，肺毛细血管和肺泡上皮细胞损伤造成的弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭[1]。据报道，ARDS致死率可高达48%～75%，严重影响重症患者的生存质量，甚至威胁患者的生命[2-3]。ARDS在重症监护室较常见，主要临床特征为肺水肿及顽固性低氧血症[4]。经国外研究显示[5]，ARDS的病理生理及临床过程并非特定病原所致，其可由多种因素共同引起，但在临床上多由间接性的肺损伤导致。ARDS的发病机制尚未明确，细胞因子和炎症递质介导的级联反应是其发生机制之一。且经研究发现，ARDS属于系统性炎症反应综合征，在肺泡毛细血管炎症细胞的转移与集合，以及炎症介质的释放，使毛细血管的内皮等结构受到损伤，最终使毛细血管膜受到破坏，进而出现其通透性升高，肺泡肺间质、肺泡腔内富含蛋白质及炎症细胞的渗出增多，最终导致ARDS的出现[6]。中医认为，ARDS的病因与肺气虚损、毒瘀互阻有密切的关联。据临床研究发现，三七在神经、心血管、呼吸及免疫系统等疾病中具有显著的药用价值；黄芪为豆科植物的干燥根，其具有消毒排脓、利水消肿的作用。因此，本文探究黄芪-三七活性成分药理作用干预ARDS分子机制的研究进展，旨在为临床提供参考建议，现报道如下。

1 ARDS的发病机制

据相关研究显示，炎性因子导致的炎症反应是机体各种病理性损伤的出现、进展的过程[7]，常将炎性反应认为是感染、创伤因素导致ARDS的根本原因。在炎症反应中，IL-1β能够活化PMN，并上调ICAM，促进炎症反应的进行[8]。而肿瘤坏死因子α在感染病变及免疫中均起着重要的作用，其可参与ADRS的整个阶段。除此之外，IL-6和IL-8可通过增加PMN的浸润及血管的通透性来促进炎性反应的发生。MAPK是一组丝氨酸或苏氨酸蛋白激酶[9]，p38MAPK是一种IKK抑制剂，能够促进NFkB的活化。STAT3主要起着调控炎症反应的作用，可能与ARDS的肺部炎症的开始有关。凝血系统主要起着抗血小板聚集及促进纤维蛋白酶的溶解作用[10]。异常的凝血系统能够使肺组织受到伤害，使炎性反应增加，而炎性反应也会促进凝血反应，两者的相互促进作用最终导致ARDS的发生。经研究发现，水通道蛋白-1在肺水肿的过程中能够清理支气管及脉管附近的水分，水通道蛋白-5可对肺泡腔内水分的清除产生作用。当氧化还原出现障碍时，会出现大量的氧自由基，而此现象会对蛋白质造成损伤，还会对肺泡上皮细胞和肺内管内皮细胞的凋亡产生促进作用。而当肺组织的氧自由基大量出现时，抗氧化酶系统无法完全清除，内环境的稳定性便会遭到破坏，进而使器官组织的功能出现异常，最终使ARDS出现。据相关研究显示，ARDS的发生与患者的异质性及遗传因素之间有着密切的关联，而CXCL10基因可直接导致中性粒细胞介导的肺损伤[11]。

2 治疗ARDS的中医药的研究

2.1 ARDS中医学概述

中医学中并无ARDS病名的定义，根据患者的临床表现，如呼吸困难、胸闷憋喘、伴大汗、烦躁等，将ARDS归属为中医学“喘证”、“喘脱”、“肺衰”等范畴。按照ARDS发生原因，可将其分为肺内和肺外两种原因。前者主要有炎症、挫伤、误吸等；后者主要有严重感染、休克、手术损伤等[12-13]。不同中医专家对ARDS的病因病机认识也不尽相同，童晓萍等[14]表明ARDS主要因素为外邪，内因则为正气不足，该病病机基础为肺气失于宣降。隋博文等[15]的观点是肺损络伤立论，即外邪犯肺与正气不足二者相互作用而导致ARDS。虽然中医专家对于ARDS的病因病机观点侧重点不同，但病位主要在肺，并可涉及大肠、脾及肝等器官，主要可将病因概括为外邪、痰湿、瘀血。ARDS发病的病理基础为邪毒袭肺、肺失宣降；其发病关键为气化失司、痰饮停聚；其致病根本为诸邪聚生、气机逆乱；其病情转归的根本为肺气虚损、阳气暴脱证。ARDS有明确的发病诱因，主要由于内伤或外感致使肾不纳气与肺不主气，与损伤、失血、温病及产后等有关，患者常常有呼吸频速，以解毒祛瘀、清热化痰、益气利水及泻肺通腑为主进行治疗[16]。ARDS早期主实证，中期虚实夹杂，晚期主虚证，病机上表现出虚实夹杂的特点。多数研究表明，现代医学对ARDS研究趋势与中医发病机制方向一致，卢玲等[17]发现患者的临床症状与中医学阳明腑实喘满证类似[18]。

目前，ARDS西医治疗首要原则是积极寻找原发病，及早去除诱因，主要通过机械通气、氧疗、液体管理和营养支持等。中医在我国经过数千年的发展历程，前人总结了十分丰富的疾病救治经验，类似ARDS的相关诊治在古代就有记载。通常采用的方法主要有辨证施治、古方化裁、自拟方药、成药及单药治疗[19]。任珏辉等[20]根据ARDS临床症状及中医学分型，将中医整体观念作为主要治疗方向，结合辨病论治与辨证，按照清热解毒、化痰祛湿、滋阴益气及祛邪安正等进行临床治疗。中药药效成分通过对炎性细胞的趋化和增殖进行抑制，从而对炎性介质的释放起到降低作用。近年越来越多的学者发现中医药治疗ARDS对促炎细胞因子释放的抑制、内皮功能的改善、氧化应激的减少及免疫系统的调节起到较好的作用[21-22]，有助于改善患者临床症状，并在降低病死率及改善预后等方面具有优势[23]。

2.2 治疗ARDS的中医药

由于ARDS进展迅速，对患者的危害较大，若不能及时采取有效的治疗，可导致患者呼吸系统与多系统脏器衰竭，严重危及患者的生命。由于肺与大肠相表里，多因素相互影响相互促进，以此形成恶性循环，最终导致患者喘满致正气脱竭而亡，此观点与肠道功能衰竭致使肠道细菌移位理论较为相似。目前较为流行的治疗ARDS的中医药主要有痰热清注射液、血必净注射液、参附注射液、大承气汤、宣白承气汤、桃仁承气汤、益气通腑利水中药、益气活血中药、通腑泻肺方、双黄灌肠液、东莨菪碱及川芎嗪等[24]。多位学者[25-29]通过观察组和对照组进行了临床研究，发现中医药治疗ARDS可有效改善患者肺功能，有较好的临床疗效。

3 黄芪-三七活性成分干预ARDS作用机制

3.1 黄芪-三七概述

了解ARDS的发病机制，并根据不同药物的特性，有利于针对其发病机制进行治疗。其中黄芪是一种十分重要的中草药，在我国的内蒙古、黑龙江及甘肃等地区均有分布，黄芪的药用价值已在两千多年前被发现，一直延续至今。黄芪中含有丰富的化学物质，其中有黄芪皂苷、黄芪多糖、维生素D、氨基酸及多种微量元素。据研究显示，其在临床上的应用价值非常广泛，在糖尿病及心脑血管疾病等中均有重要的作用[30]。其中黄芪能够通过黄芪多糖的作用来改善人体的心肌供血及微循环，起到降低血压的作用；除此之外，其还能够消除氧自由基，减轻抗氧化酶的消除氧自由基的压力，提高血管的抗氧化能力；黄芪在人体的免疫系统中也会发挥一定的作用，其能够对免疫细胞产生作用，增强人的免疫功能；黄芪还能够调节人体的血糖平衡。最后，黄芪对人体的各种脏器具有保护作用，其可以促进神经细胞的再生，安全且有效。黄芪的有效成分在保护肾脏方面也具有显著的作用。且据研究显示，大剂量的后期还能够显著缩短消化道溃疡出血的呕血时间，且无明显的毒副作用。

三七主要在西藏、云南等地区分布，其性味甘凉，是较为名贵的中药药品，同时其也是优质的食品、保健品，长期服用对人在养生及治疗疾病方面均有益处。经临床显示，三七的药理作用具有多样性，其中包括良好的止血功能、促进造血功能、改善血管及血压的作用、抗炎作用等。而三七的主要功能为促进肝、肾、睾丸及血清中蛋白质的合成，对各种器官及组织的DNA均有促进作用[31]。

3.2 黄芪-三七成分药理作用

黄芪-三七均属于传统中药，在中医药中应用广泛，分别具有益气和活血的功效。现代医学认为，黄芪具有抗炎、抗疲劳、提高免疫力等多种药理作用[32]，以黄芪为主要成分的益气活血中药，能够抑制微血栓的形成，对细胞膜的稳定起到一定作用，对肺功能的保护有较好的功效。三七除具有传统的止血止痛、消肿散瘀功效外，在抗肿瘤、抗衰老及心血管系统方面也有重要的作用[33-34]。三七还能够降低血脂类指标，高其若等[35]研究发现口服三七粉对机体总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇有显著降低作用，对高密度脂蛋白胆固醇有显著升高作用。二者联合可用于治疗糖尿病肾病、心血管疾病、脂质代谢、呼吸系统疾病[36-39]。黄芪-三七通过调控脂质代谢降低心血管疾病的发生率，治疗心血管疾病主要通过调控脂化因子[40-41]。孟伟峰等[42]发现三七皂苷Rb1对ARDS模型大鼠的炎症程度起到降低的作用，主要是通过改善肺组织线粒体结构功能，从而对保护肺组织。李旭等[21]表明黄芪在动物模型中调节细胞生长因子因子，调节钠离子通道，下调黏附分子可有效改善肺损伤程度。

3.3 黄芪-三七成分干预ARDS的途径

3.3.1 信号通路作用

黄芪-三七成分干预ARDS的有关通路主要有MAPK信号转导通路、PI3K-Akt信号转导通路、ErbB信号通路、FoxO信号通路等。其中，MAPK通路作用于细胞增殖，分化和迁移[43]；PI3K-Akt通路由外界毒物刺激激活，进一步参与集体细胞周期的进程[44]；ErbB通路能够间接诱导各种信号通路通过内在激酶结构域和二聚体的激活；FoxO通路主要参与细胞凋亡、细胞周期控制、葡萄糖代谢、抗氧化应激等[45]。这些信号通路通过一些中间介质形成联系，成为了ARDS作用机制的复杂通路。梁旭等[46]通过整合药理学平台，将“黄芪-三七”为核心的益气化瘀核心药为研究对象，发现“黄芪-三七”药对共有124个活性成分，其中黄芪29个、三七95个。通过主要活性成分-多靶点-多通路治疗ARDS的作用机制，可能与关键靶标TSC1、NSDHL、PIK3R1等有关。

3.3.2 抗炎症作用

黄芪-三七药理通过抗炎作用干预ARDS分子机制，具体是针对机体的免疫调节、抗氧化、抑制体内炎症等途径，一方面通过抑制巨噬细胞活化[47]，另一方面通过减少炎症因子如IL-1、TNF等的释放，最终减轻ARDS对机体的炎症作用[48]。在DinglasⅤD等[49]的研究中发现，在对ARDS进行治疗时，其采用的是含有黄芪的成分，在治疗后发现ARDS患者的症状得到了明显的改善。Baranovich T等[50]研究显示，在对ARDS患者采取注射含有黄芪的中草药注射液时，结果发现所有患者的血管内皮损伤程度得到了显著的减轻，且患者的血管通透性也有显著降低，从而使患者内皮功能得到了显著改善。在Lee KY等[51]的研究中发现，黄芪能够通过抗氧化的作用对ARDS患者进行治疗，且效果良好。Sercundes MK等[52]研究发现，黄芪及三七能够调节炎性介质的发展过程，从而对ARDS患者的病情进行治疗，治疗后患者无不良反应，安全性高。王宇辉等[53]通过对100例ARDS患者进行黄芪注射液观察组和生理盐水对照组比较，发现观察组肺血管通透性指数与IL-1、TNF-α呈显著正相关，暗示黄芪注射液能通过减轻炎症反应改善ARDS患者肺血管通透性。

4 小结

由于ARDS的发病机制具有多样性，因此中草药治疗ARDS的机制较为广泛，包括保护内皮功能、调节免疫反应、调节凝血系统、调节细胞因子网络、抗氧化作用等，其中黄芪-三七活性成分的中成药对其治疗效果较显著，且安全性高，具有较高的临床应用价值。