益生菌在感染性疾病中的应用现状

李馨泉，张伟，郭智，2，王强*（.武汉科技大学医学院/武汉科技大学感染免疫与肿瘤微环境研究所，武汉 430065；2.国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院深圳医院血液肿瘤科，广东 深圳 586）

微生物群为免疫系统的发育和功能提供了重要的信号。微生物群落及其代谢产物和组分是免疫稳态所必需的，影响宿主对许多免疫介导疾病的易感性。微生物群产生的代谢物及其细胞和分子成分越来越被认为是人体生理学的重要组成部分，对免疫功能和功能失调有着深远的影响。微生物代谢物是通过微生物-微生物和宿主-微生物相互作用产生的，这种共同代谢在人类健康和疾病中的作用备受关注。这些观察结果支持了哺乳动物是全生物的概念，哺乳动物依赖宿主和微生物基因组（即全基因组）来实现最佳功能[1]。

慢性传染病、新发传染病以及抗微生物药物耐药性是一个威胁全球人类健康的重大问题，微生物群在其中起着重要作用[2]。微生物群的定殖通过多种分子机制诱导对感染的“定殖抗性”来影响宿主的生理。这些定殖调节涉及微生物-微生物和微生物-宿主的相互作用[3]。益生菌在临床上的应用已逐渐被认可，其制剂主要分为活菌散剂、活菌片剂、活菌胶囊等，我国投入使用的益生菌种类主要有双歧杆菌、乳杆菌、酪酸梭菌、布拉酵母菌、肠球菌、地衣芽孢杆菌和蜡样芽孢杆菌等，益生菌目前多用于胃肠道相关疾病的治疗中[4-6]。本文对益生菌制剂在感染性疾病中的应用现状进行综述。

1 益生菌在肠道中发挥免疫作用

肠道黏膜受损是肠道功能降低的重要原因之一。益生菌保护宿主免受感染的机制包括增强上皮屏障、增加与肠黏膜的黏附、抑制病原体黏附、竞争性排斥致病微生物群、合成抗菌物质、修饰毒素或毒素受体、刺激对病原体的非特异性免疫反应[7]。

益生菌衍生的分子可以与肠上皮细胞相互作用，如鼠李糖杆菌产生的p40 蛋白可以激活肠上皮细胞中的表皮生长因子（EGF）受体，这一激活过程是p40 诱导肠上皮细胞保护反应所必须的[8]。而益生菌自身的结构成分也可调节免疫细胞的数量以及细胞因子的分泌，如脆弱类杆菌外膜囊泡中的多糖A（PSA）通过树突状细胞中的TLR2 调节宿主的天然免疫系统，从而增加调节性T 细胞和白介素-10（IL-10）的产生[9]。不仅如此，益生菌在肠道中代谢富含纤维饮食含有的不易消化的碳水化合物时，其产生的短链脂肪酸（SCFA）长期以来被认为对宿主有多种有益作用，在免疫反应方面，SCFA 能降低肠道通透性，减少循环内毒素，降低炎症反应和氧化应激[10]。

2 益生菌预防及治疗呼吸道感染

口腔的微生物群是多样性的，在舌头、牙齿、牙龈、内颊、腭和扁桃体上含有700 多种不同的菌种。虽然唾液中不含原生细菌，但它含有从口腔其他区域的生物膜上脱落的细菌。这些菌种中超过20%的细菌是链球菌属，链球菌在口腔中占比最多[11]。

2.1 益生菌制剂降低上呼吸道感染概率

一项叙述性综述描述了益生菌可以在人体内引发免疫调节机制，增强免疫功能，并且已有临床试验证明预防性使用益生菌可减少儿童和成人急性呼吸道感染的发生，并降低抗菌药物使用的概率[12]。系统回顾性分析显示唾液链球菌K12 可在减少儿童急性中耳炎和分泌性中耳炎的发生和/或严重程度方面发挥作用[13]。另一项综述报道显示唾液链球菌K12 预防性使用，可显著降低链球菌性咽炎的发病率[14]。

一种含有人体口腔黏膜共生菌株ENT-K12的口服益生菌Bactoblis 被广泛用于上呼吸道感染的临床观察，结果发现每日定量使用ENT-K12可作为预防链球菌和病毒性呼吸道感染的一种安全有效的策略。在一项为期6 个月的试验期间，222 位刚入幼儿园的3 岁健康儿童服用该益生菌，相较于对照组，其链球菌性扁桃体炎和急性中耳炎的发病率分别降低了约67%和45%，而之后的3 个月随访期间，益生菌组儿童其链球菌性扁桃体炎和急性中耳炎的发生率仍分别降低了11%和24%。一项针对高病发人群在呼吸道感染高病发季节期间预防性使用ENT-K12 的分析亦表明，在近期有反复咽链球菌上呼吸道感染史的儿童和成人中，服用该益生菌的受试者其链球菌性咽炎和/或扁桃体炎的发病率降低了86%～96%，病毒性咽炎和/或扁桃体炎发病率降低了80%～95%，需抗菌药物治疗天数减少了90%～95%，同时患者的总体生活质量得到了改善，缺课人数明显减少，经历扁桃体切除手术的患者也大大减少[15-16]。

2.2 益生菌在预防呼吸机相关肺炎中的表现

患者在危重病期间的感染仍然是全世界面临的一个重大挑战，已有许多临床试验评估了益生菌在预防感染性并发症方面的疗效，尤其是呼吸机相关性肺炎（VAP）。VAP 是影响机械通气患者发病率和死亡率的重要原因，益生菌预防VAP 的效果存在争议。一项meta 和试验序贯分析综合评价了益生菌对于机械通气患者感染VAP 的预防效果，共纳入13 个随机对照试验，含1969 名受试者，结果益生菌可降低VAP 的发生率，但对90 d死亡率、总死亡率、29 d 死亡率、重症监护病房死亡率、住院死亡率、腹泻、ICU 住院时间、住院时间、机械通气时间则无明显影响[17]。危重病的特征是共生菌群平衡的丧失和潜在致病菌的过度生长，导致患者对医院感染具有高度易感性。另一项纳入30 项随机对照试验涉及2972 名参与者的系统回顾和meta 分析评估了益生菌与感染的相关性，发现在使用益生菌的组别中，VAP 发病率显著降低，且亚组分析表明，在危重患者中，使用益生菌和合生元混合物对感染的预防效果最为明显[18]。

2.3 益生菌帮助建立抵御呼吸道病毒感染的上呼吸道菌群

大多数情况下，呼吸道病毒通过飞沫在人与人之间传播，建立良好的上呼吸道和口腔微生物群第一道防线以保护人体免受呼吸道病原微生物感染，是预防上呼吸道感染的一个有前途的策略。

动物实验结果显示，益生菌可以刺激小鼠呼吸道上皮细胞的先天免疫反应，或诱导病毒特异性免疫病毒在呼吸道分泌物和血清中合成，这表明益生菌在对抗上呼吸道病毒过程中的机制可能涉及细胞免疫和体液免疫[19]。一项随机对照研究结果显示，额外服用益生菌ENT-K12 可显著降低受试者呼吸道感染的患病率、上呼吸道感染的患病天数以及平均感染持续时间，减少了抗菌药物和抗病毒药物的治疗，通过给予益生菌，可以使人体上呼吸道达到一个更健康的动态平衡微生态，改变个体对呼吸道感染疾病的耐受性[20]。

另一项研究结果发现，呼吸道病毒感染患者肠道菌群的明显变化特征为机会性病原菌的富集和有益共生菌的贫化，研究者亦发现这种菌群失调的程度与疾病严重程度息息相关[21]。

3 益生菌作为治疗和辅助治疗手段改善阴道炎症环境

复发性尿路感染（UTI）困扰着世界各地的女性。益生菌，特别是乳酸杆菌的使用，有助于预防尿路感染。乳杆菌在健康绝经前妇女的泌尿生殖道菌群中占主导地位，因此被建议用于恢复泌尿生殖道菌群。

一项利用16S rRNA 基因测序技术观察口服抗菌药物和益生菌干预后菌群变化的研究报告指出，虽然患有阴道念珠菌病女性的阴道菌群分布与健康女性一样是以乳酸杆菌为主，也未因为抗菌药物治疗改变，但是在替硝唑伴随乳酸杆菌RC-14和鼠李糖乳杆菌GR-1 治疗后，可使健康阴道共生菌L.iners或L.crispatus的相对丰度增加[22]。

系统回顾研究进一步表明，尽管针对细菌性阴道炎、尿道感染、阴道白假丝酵母菌感染和人乳头瘤病毒感染的临床研究在设计、干预和结果方面有差异，但仍可观察到益生菌干预对细菌性阴道炎的治疗和预防、对白假丝酵母菌感染的预防和尿道感染的复发以及对人乳头瘤病毒病变过程中的清除作用，且安全性高[23]。

4 益生菌通过降低乳腺葡萄球菌属含量预防乳腺炎

人类乳腺炎包括急性乳腺炎和亚急性乳腺炎，通常被用来定义乳腺的感染过程。事实上，这是一种以乳腺细菌失调为特征的过程，金黄色葡萄球菌是急性乳腺炎的主要病原，一旦进入乳腺，就会增殖并产生毒素，导致乳腺组织强烈炎症，通常会出现乳房红肿等严重的局部症状，包括热和疼痛。乳腺在整个哺乳期高度血管化，毒素被迅速吸收并进入血流，导致宿主细胞因子模式的改变，从而导致全身性流感样症状[24]。

哺乳期乳腺炎是一种产生严重疼痛的乳腺组织炎，可能导致免疫力下降，对感染的抵抗力降低，并使母乳喂养提前终止，从而可能导致母亲和新生儿较差的预后。乳腺炎大多发生在产后的6 ～8 周，影响多达20%的母乳喂养中的女性，其治疗手段通常是使用抗菌药物，但抗菌药物尚未被证实是有效的预防手段。一项随机双盲对照试验分析了625 名在分娩后1 ～6 d 内接受抗菌药物预防剂量给药的妇女，结果表明在哺乳期口服16 周发酵乳酸菌CECT5716，可使乳腺炎发病率降低51%，而在干预结束时，服用益生菌CECT5716 受试者母乳中葡萄球菌属（乳腺炎常见的致病菌）的含量显著降低[25-26]。

由于母乳微生物群与乳腺生理学和泌乳之间存在着重要关系，此外，肠-乳途径的概念已被证明可以通过肠道膜淋巴结可将活菌从母体肠道转移到乳腺，孕期和哺乳期口服特定益生菌株已被证实可以调节乳腺微生物群的组成，从而改善乳腺健康[27-29]。

5 益生菌干预疗法作为传统抗菌药物治疗后备计划的趋势

越来越多的细菌对抗菌药物的耐受性不断增加[30]，开发替代抗菌药物疗法显得尤为重要。针对感染灶的益生菌治疗是后抗菌药物时代预防常见急性感染的治疗方法之一。益生菌在针对感染灶进行治疗方面显现了巨大的潜力。具有产生抗菌肽（细菌素）并针对特异性病原菌攻击的益生菌干预疗法，可减少个体对抗菌药物的依赖，并使抗菌药物引起全身系统菌群紊乱的影响降到最低，已成为研究及发展自然疗法的趋势。细菌素是由细菌核糖体合成的具有抗菌活性的多肽，通常对近缘细菌有抑制作用。与抗菌药物相比不太可能产生广泛的耐药性，可为替代抗菌药物或减少耐药菌提供帮助。很多人体共生菌能够产生细菌素以防止人体上皮表面的细菌感染，这为治愈多重耐药感染或精细重塑人体正常菌群以达到预防感染目的提供了良机[31-32]。在抗感染治疗过程中广谱抗菌药物的使用会影响到肠道固有菌群，临床上出现肠道艰难梭菌感染可能与之有关。对于一些难治性艰难梭菌相关疾病的治疗也可以使用益生菌，通过经结肠镜或者保留灌肠注入胃肠道内一种或多种有益的微生物菌株，因此使用益生菌来针对肠道微生物群的策略可以改善肠道艰难梭菌感染[33]。

目前，针对临床上越来越多的耐药菌株引起的感染，迫切需要有效的解决办法。细菌素对耐抗菌药物菌株具有显著的抑制作用，其活性谱或窄或宽，值得认真考虑将其作为传统抗菌药物的替代品。继续寻找最合适的益生菌菌株以减少某些类型的常见急性感染，全面减少抗菌药物的使用是至关重要的公共卫生目标。

6 小结

使用益生菌以恢复人体菌群平衡的研究和临床转化已取得了一些成果，益生菌作为常规疗法的补充已在临床上取得一定成效，但目前已分离得到菌株的益生菌种类仍不多，找到针对某一疾病的益生菌并将之分离是益生菌在临床应用上发展的难点。目前已有的使用益生菌制剂的临床队列研究中，益生菌或展现其预防疾病的能力，或作为传统疗法的辅助手段，由益生菌作为主要治疗手段的临床队列仍是空白，这也与之前所述的分离针对某一疾病的菌株困难有关。

但可以肯定的是，益生菌在感染性疾病方面所展现的作用是十分显著的。益生菌在免疫机制中发挥的作用，包括其在临床队列中的有效应用都证明了益生菌在感染性疾病中起到了重要作用。在不久的将来，为待定疾病挑选最佳益生菌的研究很可能为临床提供可靠的替代抗菌药物治疗和预防感染的方案。