地榆升白片改善高龄晚期胃癌患者口服化疗中性粒细胞减少的临床观察

戈雨桐，魏晓为（南京医科大学附属南京医院，南京市第一医院，肿瘤科，南京 210006）

胃癌是全球常见的消化道恶性肿瘤之一，发病率及死亡率均位居各类肿瘤前列，严重威胁人们的生命健康[1]。针对晚期胃癌患者，临床目前主要采用全身化疗为主的综合治疗模式控制病情进展，延长患者生命。然而对于高龄晚期胃癌患者，由于老年患者具有特殊的生理和临床特点，器官储备功能下降，临床常用的含铂或者氟尿嘧啶为主的两药或三药联合静脉化疗往往耐受性不佳，易出现严重化疗不良反应。因此临床上多采用单药口服卡培他滨或替吉奥化疗控制病情进展。尽管口服化疗总体耐受良好，但由于服药周期长，对于骨髓造血功能下降、免疫力低下的高龄患者来说，依然存在发生严重不良反应的风险，尤其是骨髓抑制。而相比于白细胞下降，CSCO 指南指出中性粒细胞减少症是骨髓抑制性放化疗最常见的血液学毒性，其减少程度、持续时间与患者感染甚至死亡风险直接相关，对化疗药物相对剂量强度及患者预后产生了不良影响[2]。如何预防或改善化疗期间中性粒细胞减少的发生是肿瘤科医师关注的热点，目前重组人粒细胞刺激因子等生物因子价格昂贵，寻找有效价廉的药物作为辅助治疗具有重要的临床意义。而中药作为祖国传统特色医学，在控制化疗不良反应上有其独特的疗效，并一直受到人们关注。地榆升白片是一种中药制剂，一些荟萃分析及其他相关文献报道地榆升白片在放化疗过程中可以有效的提升外周血白细胞水平，降低白细胞减少症的发生率，同时可减少患者对重组人粒细胞刺激因子使用，从而缓解患者的痛苦与经济压力[3-7]。既往研究多注重地榆升白片的白细胞生成作用，也有一些文献探讨了地榆升白片在感染性相关中性粒细胞减少及与集落刺激因子联用治疗化疗后中性粒细胞减少症的作用[8-12]，本研究拟进一步评估地榆升白片在改善高龄晚期胃癌患者口服化疗中性粒细胞减少症的疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2014年1月至2018年12月南京市第一医院收治的100 例高龄晚期胃癌患者为研究对象，男性61 例，女性39 例；年龄70 ～80 岁，平均（73.2±11.2）岁。根据患者住院号先后顺序随机将患者分为观察组（n＝50）和对照组（n＝50）。纳入患者符合以下标准：① 经病理学和影像学诊断为Ⅳ期胃腺癌患者；② 体力评分KPS ≥70 分；③ 入院前三个月内未接受放疗、化疗及其他抗肿瘤治疗；④ 无骨髓转移征象；⑤ 治疗前中性粒细胞计数正常，肝肾功能正常，无化疗禁忌；⑥ 预计生存期在3 个月以上；⑦ 无免疫抑制药服药史者。排除标准：合并严重肝、肾和造血系统等原发疾病，恶液质、过敏体质，治疗期间存在非中性粒细胞减少相关感染、出血或组织创伤等情况，治疗前外周血白细胞异常者，未按医嘱治疗者。两组患者在年龄、性别、化疗前粒细胞计数等情况基本一致（P＞0.05）。此临床研究已通过医学伦理委员会审核批准，伦理号为KY20190404-02。

1.2 治疗方法

两组患者均采用单药替吉奥胶囊（艾奕，江苏恒瑞制药有限公司，规格：20 mg/粒）口服化疗，化疗剂量均按说明书中体表面积计算标准化用药，连续服用14 d，休息7 d，21 d 为一疗程。观察组患者在接受替吉奥口服化疗第1日开始同步口服地榆升白片（成都地奥集团天府药业股份有限公司，规格：每片0.1 g），每次0.4 g，每日3 次，直至4周期化疗结束当日；对照组患者在化疗过程中不给予地榆升白片，其他处理均保持一致。每组患者每次疗程开始前一日测血常规，化疗期间每3日测血常规一次，参照 WHO 标准将中性粒细胞减少程度分为0 ～Ⅳ度：中性粒细胞计数（NEUT）＞2.0×109·L－1为0 度；（1.5 ～2.0）×109·L－1为Ⅰ度；（1.0 ～1.5）×109·L－1为Ⅱ度；（0.5 ～1.0）×109·L－1为Ⅲ度；＜0.5×109·L－1为Ⅳ度。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）应用指征：患者化疗期间NEUT ＜1.0×109·L－1，化疗间歇期NEUT ＜1.5×109·L－1，给予重组人粒细胞刺激因子注射液（吉粒芬，杭州九源基因工程有限公司，规格：150 μg/支）5 μg·kg－1皮下注射，qd，至中性粒细胞上升至正常范围。

1.3 临床观察指标

1.3.1 首次中性粒细胞减少时间和程度、化疗中断天数 为避免治疗期间重组人粒细胞刺激因子治疗的干扰，我们采用以下评估指标：首次中性粒细胞减少时间（化疗开始到首次出现中性粒细胞减少的时间），首次中性粒细胞减少程度（根据WHO 标准评估首次中性粒细胞减少程度）以及中性粒细胞减少致化疗中断天数（特指患者因Ⅲ～Ⅳ度粒细胞减少导致的口服化疗中断及延迟天数，其他因素导致的化疗中断患者不纳入计算，未能完成4 周期化疗患者不纳入计算）。

1.3.2 内源性G-CSF 水平 两组患者均于化疗前一日及4 周期化疗结束后第一日分别抽取晨空腹外周静脉血5 mL，离心取血清，采用酶联免疫法检测化疗前后内源性G-CSF 水平[使用G-CSF 酶联免疫试剂盒测定（北京邦定生物医学技术有限公司）]，为排除外源性G-CSF 的影响，抽血前72 h内使用重组人粒细胞刺激因子注射液升白治疗的患者不纳入统计。

1.3.3 CD4＋/CD8＋比值 两组患者均于化疗前一日及4 周期化疗结束后第一日分别抽取晨空腹外周静脉血5 mL，流式细胞法检测CD4＋/CD8＋比值，评估两组患者用药前后细胞免疫功能水平的变化。

1.4 数据分析

应用SPSS 21.0 统计软件进行所有的统计学分析，其中计量资料采用t检验，计数资料采用卡方检验；数据使用均数±标准差表示，P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料分析

两组患者在性别、年龄、体质量指数、化疗前NEUT 方面差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性，具体见表1。

2.2 首次中性粒细胞减少时间

对两组患者数据进行比较分析，结果显示首次中性粒细胞减少时间对照组患者为（8.21±5.92）d，观察组患者为（12.54±7.53）d，两组间差异有统计学意义（P＝0.021），具体见表2。

2.3 首次中性粒细胞减少程度

根据WHO 标准评估首次中性粒细胞减少程度，结果显示对照组患者首次中性粒细胞减少程度Ⅰ/Ⅱ度33 人，Ⅲ/Ⅳ度17 人，观察组首次中性粒细胞减少程度Ⅰ/Ⅱ度39 人，Ⅲ/Ⅳ度11 人，两组间未见统计学差异。但进一步分组分析显示观察组Ⅰ度减少的患者比例明显高于对照组，两组间差异有统计学意义（P＝0.025），具体见表2。

2.4 中性粒细胞减少致化疗中断天数

对照组和观察组分别有16 人和11 人因中性粒细胞减少导致化疗中断或延迟现象，两组中断天数分别为（11.6±4.14）d 和（8.0±3.77）d，两组间差异有统计学意义（P＝0.028），具体见图1。

2.5 两组治疗前后内源性G-CSF 水平变化

化疗前观察组及对照组内源性G-CSF 水平分别为（41.23±2.79）pg·mL－1、（43.52±3.02）pg·mL－1，差异无统计学意义；化疗后对照组有3 人、观察组有1 人因72 h 内使用外源性G-CSF 被排除统计，结果显示化疗后两组内源性G-CSF 水平分别为（35.88±2.02）pg·mL－1、（26.19±2.36）pg·mL－1，均较化疗前有所下降，并且观察组内源性G-CSF 水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P＝0.015），具体见图2。

2.6 两组治疗前后CD4＋/CD8＋水平变化

化疗前观察组及对照组CD4＋/CD8＋比值分别为（0.86±0.23）及（0.84±0.28），两组间差异无统计学意义；化疗后两组CD4＋/CD8＋比值分别为（1.12±0.27）及（0.89±0.30），观察组化疗后CD4＋/CD8＋比值显著高于化疗前（P＝0.012），对照组化疗前后未见CD4＋/CD8＋明显差异，并且观察组化疗后CD4＋/CD8＋比值显著高于对照组，两组间差异有统计学意义（P＝0.019），具体见图3。

图3 两组治疗前后CD4＋/CD8＋水平变化（*P ＜0.05）Fig 3 Changes in endogenous CD4＋/CD8＋levels between the two groups before and after the treatment（*P ＜0.05）

3 讨论

以铂类、氟尿嘧啶类、紫杉醇类等药物为基础的化疗方案作为晚期胃癌的首选治疗方式，在临床应用十分广泛。然而相关化疗药物均有不同程度的毒副作用，不仅会影响治疗的正常开展，而且严重者可导致毒副反应相关的死亡事件。因此，如何有效控制化疗相关不良反应一直是肿瘤科临床医师关注和研究的热点。其中，骨髓抑制是化疗最为普遍的毒副反应，包括白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。其中，中性粒细胞减少是目前化疗主要的剂量限制性毒性之一，往往导致患者住院时间延长和广谱抗菌药物的应用，并进一步影响化疗药物标准剂量、中断化疗或延迟化疗时间，由此影响整体抗肿瘤的治疗效果。特别是高龄患者，存在机体代偿能力差，免疫功能低下等特殊生理情况，更容易出现骨髓抑制包括中性粒细胞减少，严重时更易继发难以控制的全身机会性感染，因此在针对高龄患者治疗时需尽可能避免严重不良反应的发生[13-15]。NCCN 指南中特别指出患者年龄大于65 岁，是中性粒细胞减少的高危因素，选择合理的治疗方案以及相应的不良反应辅助用药十分重要[16-17]。

中药或中药成方是富有中国传统医疗特色的治疗方法之一，它可以预防抗肿瘤治疗过程中的毒副作用。地榆属中草药，性寒，味苦酸，无毒；归肝、肺、肾和大肠经。有凉血止血，清热解毒，培清养阴，消肿敛疮等功效。以地榆为主药制成的地榆升白片具有健脾补肾、益气养血、活血化瘀的功效，能够有效促进骨髓循环，刺激白细胞生成，动物实验提示，地榆升白片能抵抗放化疗对骨髓的抑制，增加骨髓造血组织容量，提升骨髓中增殖细胞的活跃数量，促进造血干细胞祖细胞生长，保护骨髓造血细胞DNA，保护及改善骨髓微环境，促进免疫功能等[18]，因此其在临床上应用十分广泛，但在高龄患者中的使用数据有限。

因此本研究针对高龄晚期胃癌患者这一特定人群，探讨口服化疗的同时协同使用地榆升白片的辅助治疗是否可以有效改善高龄胃癌患者中性粒细胞减少的不良反应。研究结果显示，与对照组相比，观察组化疗后首次中性粒细胞减少时间明显延长，中性粒细胞减少致化疗中断天数明显缩短，差异均具有统计学意义。虽然相比于对照组，观察组首次中性粒细胞减少Ⅰ/Ⅱ度患者与Ⅲ/Ⅳ度患者人数未见明显差异，但进一步分组分析显示观察组Ⅰ度减少的患者比例明显高于对照组，差异有统计学意义。以上结果均提示采用地榆升白片联合口服化疗显著提升了高龄患者对中性粒细胞减少的抵抗能力，可明显改善高龄患者化疗的耐受性，降低化疗中断或延迟的风险。这与既往探讨地榆升白片改善老年患者化疗后骨髓抑制的疗效结果较为一致，例如，岳峥等[19]观察到地榆升白片能够防治老年患者化疗所致的骨髓抑制，并且减少化疗引起老年患者的生活质量下降。王伟等[20]也发现地榆升白片升高白细胞的作用显著，可有效预防并减轻老年非小细胞肺癌患者术后辅助化疗中的骨髓抑制，明显提高患者的化疗耐受性。本研究从中性粒细胞减少角度出发，进一步验证了地榆升白片在老年患者这一特定群体中同样有较好的疗效。

本研究同样还探索了地榆升白片对人体内源性G-CSF 和细胞免疫功能的影响。研究结果表明，相比于化疗前，高龄胃癌患者口服化疗后内源性G-CSF 下降明显，口服地榆升白片可有效提升体内G-CSF 水平，延缓化疗导致的血清G-CSF水平下降。G-CSF 是调节骨髓中粒系造血的主要细胞因子之一，选择性作用于粒系造血祖细胞，促进其增殖、分化，并可增加粒系中未分化细胞的功能，是重要的粒细胞生长因子[21]。多个研究指出内源性G-CSF 水平下降是导致患者化疗后白细胞下降的因素之一[22-23]。屈晶晶等[22]研究发现在接受化疗的71 例非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，白细胞下降组血清G-CSF 水平明显低于化疗前，结果显示NSCLC 患者化疗所致的外周血白细胞下降与患者内源性G-CSF 的基础水平有关，而且成正相关。因此本研究重点关注两组患者治疗前后内源性G-CSF 水平变化，并探究使用地榆升白片与内源性G-CSF 升高的内在关系，这有可能是地榆升白片提升白细胞、中性粒细胞数量的潜在机制之一。本研究同样发现地榆升白片可显著改善晚期高龄胃癌患者细胞在化疗期间的免疫功能，结果显示观察组CD4＋/CD8＋水平明显高于对照组，这一结论与既往研究结果一致，例如地榆升白片同样在宫颈癌辅助放疗、结直肠癌患者FOLFOX 方案化疗后以及在原发性白细胞减少症患者中显示出改善患者免疫功能的效果[24-26]。CD4＋/CD8＋是重要的细胞免疫功能指标，在肿瘤患者中往往显著降低，提示肿瘤患者存在免疫紊乱和低下状态。这从另一角度提示地榆升白片除了有升中性粒细胞的作用以外，还具有免疫调节作用，可以提升CD4＋/CD8＋水平，从而部分减小免疫功能随化疗的进行不断受损的负向影响。其机制目前尚无明确研究，可能与地榆升白片刺激造血干细胞的增殖及分化，从而促进中性粒细胞、淋巴细胞计数增多等有关。地榆升白片可能一方面促进 CD4＋T 细胞生成，另一方面又通过增加CD4＋T 细胞，从而激活 CD8＋T 淋巴细胞，并且维持两者的平衡。

综上所述，本研究发现地榆升白片同步联合化疗使用明显提高了晚期高龄胃癌患者的化疗耐受性，其在延缓中性粒细胞减少、提高机体免疫方面展示出较明显的疗效，提升内源性G-CSF 水平可能是其潜在作用机制，这为地榆升白片在高龄患者中的临床推广应用提供了依据。由于既往研究多注重地榆升白片的白细胞生成作用，本研究从中性粒细胞减少角度出发，较研究白细胞减少具有更直接的临床意义。此外，本研究采用首次中性粒细胞减少时间和程度的分析，避免了治疗期间G-CSF 应用的干扰，降低了研究结果的偏倚。需要指出的是，本研究依然存在一些局限性，如样本量小，实验设计较为简单等。在今后开展随机双盲多中心的临床研究，甚至包括真实世界数据的采集将更有助于发现、验证祖国传统中成药物在化疗不良反应控制中的实际价值。