基于模型指导抗生素给药改善预后

JamesN.Fullerton,OscarDellaPasqua,RobertLikic(,,,;.SchoolofPharmacy,,,;3.SchoolofMedicine,UniversityofZagreb,Zagreb,Croatia;4.DepartmentofInternalMedicine,DivisionofClinicalPharmacologyandTherapeutics,UniversityHospitalCentreZagreb,Zagreb,Croatia)

抗生素的传统使用方法正在受到挑战，去年发表在新英格兰医学期刊（NEJM）上的两项重要临床试验研究均表明了口服（或部分口服）药物治疗骨髓炎和左侧心内膜炎的疗效不亚于标准静脉注射；也有文献报道在脓毒血症危重患者中应延长抗生素输注时间，而不是经典的一次性大剂量给药。最近的一项荟萃分析则表明，延长输注时间可提高治愈率和降低住院病死率。

改善现有抗生素的使用方法在个体和社会层面上均有明显的好处。对于特定患者，潜在优势可能包括治疗效果的提升、更合适的药物途径、更短的治疗持续时间和相关住院时间的（护理成本和风险）减少，以及不良反应的发生率降低。更广泛地说，我们期望促进用药依从性和病原体清除治疗方案的优化成为全面抗生素管理计划的一部分，以限制抗生素耐药性的发展。

然而，获得支持修改抗生素处方的证据并非易事。抗生素通常用于一些不同的临床背景和情况，包括预防性使用（例如尿路感染或围手术期）、局部和全身感染的治疗、病原体未知时的经验性治疗，或病原体已知时的靶向治疗，并且通常针对特定情况和患者群体。每个适应证的抗生素剂量和治疗持续时间在不同的医师与治疗中心之间通常有所不同。因患者之间存在很大差异（例如感染的严重程度、病原体感染情况、肝肾功能合并症和伴随处方），且在缺乏抗生素血浆和组织浓度监测结果的情况下，实际标准化剂量的有效性通常只存在某些病理状态下或在预先假定的情况下。

鉴于这种复杂的背景，明确解释抗生素策略改变的潜在药理学原理，并有合理的药理学数据支持，对于评估判断比较抗生素的有效性和安全性至关重要，但这通常不会出现在各报道中。

抗生素在宿主体内浓度与时间的关系由抗生素的药代动力学（PK）描述，而抗生素的浓度和作用时间与宿主中细菌的相互作用由抗生素的药效学（PD）描述。根据对细菌的影响，抗生素可分为两大类——杀菌类和抑菌类，其分类可能因细菌菌株和试管中测定到的细菌的最低抑菌浓度（MIC）而异。根据药效学，抗生素可分为两类：时间依赖性抗生素（如

β

-内酰胺类和万古霉素）以及浓度依赖性抗生素（如氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物）。可以通过三种方法（增加剂量，延长输注时间或缩短给药间隔）增加时间依赖性抗生素、浓度依赖性抗生素的有效作用持续时间。但给药途径也会对浓度依赖性抗生素产生重大影响。对于

β

-内酰胺类抗生素（青霉素和头孢菌素），最佳杀菌效果的实现取决于宿主中的药物浓度保持在感染细菌的最低抑菌浓度以上的时间。通常，将抗生素浓度维持在最低抑菌浓度的2 ～4 倍，维持时间目标是在给药间隔的40%～60%。对于浓度依赖性抗生素，随着宿主中药物浓度的增加，抗菌活性增加，抗生素的有效性是根据它们的峰浓度和浓度曲线下的面积来确定的。通常，为获得最佳抗菌活性，抗生素浓度需要达到最低抑菌浓度的 10 倍。

有研究试图在手术预防的背景下优化抗生素的使用，尤其是头孢呋辛的给药方案，以体现这些基本原理的整合以及将 PK/PD 模型应用于目标群体的价值。在2018年的报道中，Gertler 等使用简单而巧妙的两室模型来探讨头孢呋辛在一个适合但明显易受伤害的人群中的药代动力学：婴儿和接受心脏手术联合心脏搭桥手术的新生儿，虽然通常的推注（快速静脉输注）剂量似乎足以预防术后感染，但该研究证实连续输注头孢呋辛使得药物浓度大于最低抑菌浓度的时间更长。Skhirtladze-Dworschak 等也报道了类似的发现，当头孢呋辛通过连续输注而不是标准推注（快速静脉输注）用于接受选择性心脏手术的成年患者时，可在较长的一段时间内，在血浆中，尤其是皮下，获得更高浓度的头孢呋辛。最后，Rimmler 等使用基于生理学的药代动力学模型（PK-Sim ®/MoBi）以考查临床胸外科手术术前给药后血浆中的未结合头孢呋辛浓度，发现虽然每 2.5 h 1.5 g 的传统推注剂量达到了抑制金黄色葡萄球菌的PK/PD 目标，但该剂量不足以预防大肠埃希菌，这只能通过立即推注（快速静脉输注）1.5 g，然后在 3 h 内连续输注 3 g 头孢呋辛来实现。

虽然这些研究都没有纳入如减少手术部位感染临床标准，但这些研究说明了整合定量药理学的重要性，并提供了支持进一步研究的基本原理和安全性数据。同样，基于这些常用药物已知的安全性及其在临床人群中进行前瞻性关键研究时会遇到不可避免的困难，这些研究或许能够直接指导临床使用。

NEJM 发表的一项临床试验研究清楚地表明，现有抗生素的使用还有改进的余地，并且可以通过适当使用基于药效学目标的临床反应预测模型来确定更优的给药策略。此类模型可以使用与剂量、间隔和输注时间相关的不同类型的数据运行，以评估达到目标抗生素浓度超过最小抑菌浓度的可能性。此外，可以根据特定患者群体的人口学特性、抗生素耐药性模式和当地细菌最低抑菌浓度差异进一步对模型进行调整。美国国家过敏和传染病研究所最近的一个研讨会和相关出版物概述了剂量选择和临床PK/PD 方面的最佳实践，以开发新的抗菌等。我们认为，所有研究以及适用于探索现有药物的新用途或管理方法都应具有同样的严格性和原则性。以最大程度地提高成功的机会，从而更好地了解意外或“阴性”的临床结果，并有望促进药物类别、病原体类型和组织部位之间的转化和进一步进展。

在寻找新用途或优化抗生素使用的研究中，揭示药理学原理非常重要。目前，临床前PK/PD数据以及临床药代动力学数据可用于模拟预测药效学，以建立更有可能实现体内PK/PD 目标的给药方案，从而获得最佳治疗结果。未来的药效学模型可能会考虑整个人群的药代动力学极端情况，例如肝肾功能、体质量和儿童特征。定量药理学有明显的局限性，尤其是在个体水平上——当剂量-浓度-反应关系为不确定时，缺乏对所有药物的分析评价。然而，通过剂量模型和集中的临床研究更好地了解一种抗生素的药理作用预计将会增强未来的试验方案并直接影响实践。最重要的是，我们希望以药理学为导向的抗生素剂量最优化将进一步明显地改善患者的治疗效果，并有助于减少抗生素耐药性的发展。

利益冲突：

无可宣布的利益冲突；如何引用这篇文章：Fullerton JN，Della Pasqua O，Likic R.Model antibiotic use to improve outcomes [J].Br J Clin Pharmacol，2021，87：738-740.https：//doi.org/10.1111/bcp.14559.ORCID：James N.Fullerton-https：//orcid.org/0000-0002-4855-9255；Oscar Della Pasqua-https：//orcid.org/0000-0002-6211-1430；Robert Likic-https：//orcid.org/0000-0003-1413-4862.